Краткий обзор, посвященный перерывам в АРТ

Кристиан ХоффманВ когортном исследовании CASCADE (8300 пациентов из Европы) вероятность перерывов в лечении по крайней мере на несколько недель составила 16% (Touloumi, 2006). Во многих слу­чаях перерывы в лечении происходят без ведома лечащего врача. Поэтому следует признать, что перерывы в терапии — важная сторона антиретровирусной терапии независимо от того, на­значены они врачом или нет. В этом раздел представлен краткий обзор современных данных в этой области. Как перерывы в лечении влияют на вирусную нагрузку и количество лимфоцитов CD4? Через несколько недель после прекращения приема антиретровирусных препаратов вирусная нагрузка почти всегда возрастает, даже если несколько лет до этого она была ниже порога опре­деления. Обычно она начинает определяться уже через 10—20 дней (Chun, 2000; Davey, 1999; Harrigan, 1999; Garcia, 1999). Одновременно с ростом виремии увеличивается концентрация вирусных частиц в других органах и тканях, в том числе в ЦНС, а также в сперме и влагалищном секрете (Garcia, 1999; Neumann, 1999), поэтому пациентов следует предупреждать о повышении риска передачи ВИЧ (Burman, 2008). Часто резкий скачок вирусной нагрузки отмечается сразу после прекращения приема АРТ (De Jong, 1997; Birk, 2001), и всего через несколько недель вирусная нагрузка возвращается к ис­ходному уровню, определявшемуся до начала АРТ (Hatano, 2000). Очевидно, что столь стреми­тельное увеличение численности ВИЧ за счет латентных резервуаров невозможно, поэтому должны существовать некие другие популяции зараженных клеток, в которых вирус размно­жается очень быстро (Chun, 2000; Ho, 2000; Imamichi, 2001). Иммунологические последствия перерывов в лечении тоже бывают весьма неблагоприятными. Как правило, вскоре после прекращения АРТ количество лимфоцитов CD4 становится таким же, каким было до начала лечения. Прирост, достигнутый на фоне АРТ, быстро теряется. Кри­вая снижения лимфоцитов CD4 носит двухфазный характер; в первые несколько месяцев ско­рость снижения выше (Fagard, 2005; Wit, 2005; Skiest, 2006). Темп снижения количества лим­фоцитов CD4 варьирует в широких пределах, но за первые несколько недель после отмены АРТ потеря лимфоцитов CD4 может составить 200—300 мкл-1. Чем быстрее этот показатель рос на фоне АРТ и чем выше он стал, тем быстрее он падает после прекращения приема препаратов (Tebas, 2002). Важную роль играет также минимальное количество лимфоцитов CD4 (надир), когда-либо зарегистрированное у данного пациента — чем меньше был этот показатель и чем старше пациент, тем быстрее уменьшается количество лимфоцитов CD4 (Maggiolo, 2004; Molina, 2006; Skiest, 2006; Touloumi, 2006). Столь же быстро восполнить потерю лимфоцитов CD4, произошедшую во время перерыва в лечении, обычно не удается. В проспективном контролируемом исследовании были обнару­жены существенные неблагоприятные последствия перерывов в лечении. Через 18 месяцев на­блюдения у пациентов, прерывавших лечение, количество лимфоцитов CD4 было меньше в среднем на 120 мкл-1, чем у пациентов с аналогичными данными, но лечившихся непрерывно (Wolf, 2005). Неблагоприятные последствия перерывов в лечении также наблюдались в иссле­довании SMART.

Неблагоприятные последствия: резистентность вируса к лекарственным препаратам, ухудшение состояния, СПИД

Появления у вируса резистентности к лекарственным препаратам следует ожидать во всех слу­чаях, когда происходит репликация вируса на фоне недостаточно высоких концентраций ан-тиретровирусных препаратов. В этой ситуации происходит селективный отбор штаммов с му­тациями резистентности к применяемым препаратам, которые имеют преимущество над диким штаммом. Следовательно, риск формирования резистентности особенно велик в периоде вы­ведения препаратов из организма после их отмены (сывороточная концентрация препаратов падает, репликация вируса усиливается) и при возобновлении лечения (сывороточная концент­рация препаратов растет, но репликация вируса еще не подавлена). В то же время, вероятность возникновения лекарственной резистентности после однократного перерыва в лечении, по-видимому, невелика. Это предположение подтвердили полученные в 1999 году результаты небольшого французского исследования COMET — одного из первых ис­следований, посвященных изучению перерывов в лечении (Neumann, 1999). Однако нельзя с уверенностью утверждать, что такие перерывы не всегда приводят к появлению резистентных мутантных штаммов. Вполне возможно, что такие штаммы появляются, но им просто требуется время, чтобы получить численное преимущество перед диким штаммом. Математические мо­дели показывают, что, по крайней мере теоретически, этот риск достаточно высок, особенно если вирусная нагрузка за время перерыва успела существенно увеличиться (Dorman, 2000; Bon-hoeffer, 2000). Повторные перерывы в лечении представляются гораздо более опасными. В нескольких иссле­дованиях было показано, что они прежде всего приводят к возникновению резистентности к ННИОТ и ламивудину (Martinez-Picado, 2002; Schweighardt, 2002; Ruiz, 2007). Риск формиро­вания резистентности вируса к препаратам, по-видимому, особенно высок при применении стратегии плановых прерываний терапии через регулярные промежутки времени (см. ниже). В таблице 6.10.1 представлен случай из практики: пациент, который хорошо себя чувствовал, пе­риодически прерывал лечение. По-видимому, именно периодические перерывы в АРТ стали причиной формирования резистентности вируса к препаратам.Таблица 6.10.1. Формирование лекарственной резистентности вируса в результате повторных перерывов в антиретровирусном лечении: случай из практики* ДатаАРТ, примечанияКол-во лимфоцитов CD4, мкл-1Вирусная нагрузка, копий/млИюнь 1997 г.AZT + 3TC + SQV28867 000Октябрь 1999 г.АРТ прервана, самочувствие хорошее540 частников с ана­логичными данными (Wolf, 2005). Однако почти у всех включенных в это исследование паци- ентов количество лимфоцитов CD4 было достаточно высоким и стабильным. По-видимому, на фоне глубокого иммунодефицита риск развития СПИДа в результате перерыва АРТ выше (Deeks, 2001; Lawrence 2003). К такому неутешительному выводу привели результаты исследо­вания CPRC064. В нем участвовало 270 пациентов с явным иммунодефицитом (медиана коли­чества лимфоцитов CD4 составила 144 мкл-1), у которых ВИЧ обладал множественной лекарст­венной устойчивостью. Путем рандомизации было создано две группы: в экспериментальной пациенты прерывали лечение на четыре месяца перед переходом на резервную терапию, а в контрольной сразу начали получать резервную терапию. В экспериментальной группе число случаев СПИД-индикаторных заболеваний было гораздо выше, чем в контрольной (17 и 5 со­ответственно). Многофакторный анализ выявил два фактора, обладающие прогностической значимостью в отношении наступления стадии СПИДа и смерти — перерыв в лечении и коли­чество лимфоцитов CD4 на момент отмены АРТ. Уменьшение количества лимфоцитов CD4 на каждые 50 мкл-1 сопровождалось повышением риска в 1,4 раза. В этом исследовании было по­казано, что риск наступления стадии СПИДа во время длительных, продолжительностью в не­сколько месяцев, перерывов в лечении наиболее высок у пациентов с глубоким иммунодефи­цитом. У таких пациентов нельзя допускать перерывов в лечении. Согласно новым данным, полученным в исследовании SMART, перерывы АРТ могут привести к наступлению стадии СПИДа даже у пациентов с достаточно высокими показателями количества лимфоцитов CD4 (см. ниже).

Плановый перерыв в лечении по иммунологическим показаниям: неэффективен

Пожалуй, нет больного, который был бы столь же знаменит, как пациент с острой ВИЧ-ин­фекцией, лечившийся несколько лет назад в одной частной клинике Берлина. Он начал полу­чать АРТ (диданозин + индинавир + гидроксимочевину), когда вирусная нагрузка у него со­ставляла около 80 000 копий/мл. Очень скоро она стала неопределимой. Через 176 дней по ряду причин и после двух кратковременных перерывов АРТ была прекращена. Поразительно, но даже без антиретровирусных препаратов вирусная нагрузка у этого пациента оставалась неопре­делимой более пяти лет. Вирус по-прежнему обнаруживался в лимфатических узлах, так что о полном излечении речи не шло, однако иммунная система этого больного, известного в кругу специалистов как «берлинский пациент» (Lisziewicz, 1999), оказалась способна длительно сдер­живать (контролировать) ВИЧ-инфекцию. Что же этому способствовало? Раннее начало лече­ния? Применение гидроксимочевины? Перерывы в лечении? Даже сегодня ответа не знает никто. Возможно, объяснение совсем иное: вполне вероятно, что на течение болезни повлияли некие, пока не известные, факторы, присущие организму данного пациента, а АРТ, перерывы в лечении и гидроксимочевина никакой роли не играли (Bloch, 2006). Плановые перерывы в лечении активно изучались применительно к пациентам с острой ВИЧ-инфекцией (см. главу 5 «Острая стадия ВИЧ-1-инфекции»). Достаточно убедительной представляется теория «эндогенной вакцинации»: кратковременные повышения вирусной нагрузки могут усиливать специфический иммунный ответ, который ослабляется при снижении вирусной нагрузки на фоне АРТ. Результаты прошедших в 2000—2001 годах нескольких пилотных исследований показали, что успешные перерывы в лечении действительно могут приносить пользу: время до нового повы­шения вирусной нагрузки продлевалось или скорость повышения вирусной нагрузки умень­шалась, а количественные показатели специфического иммунного ответа, опосредованного лимфоцитами CD4 и CD8, при этом улучшались (Haslett, 2000; Garcia, 2001; Lori, 2000; Ortiz, 1999; Papasavvas, 2000; Ruiz, 2003). Однако почти во всех этих исследованиях участвовали 2—6 больных, а контрольная группа отсутствовала. Наконец, полноценной проверке стратегия плановых перерывов в лечении была подвергнута в испано-швейцарском исследовании SSITT (Oxenius, 2002; Fagard, 2003). В исследовании уча­ствовали 133 пациента, которые получали лечение 10-недельными циклами: 8 недель приема АРТ, 2 недели перерыва. Всего было проведено четыре таких цикла. После этого АРТ отменяли окончательно. В качестве критерия успеха лечения была принята вирусная нагрузка ниже 5000 копий/мл через 52 недели. Этот результат был зарегистрирован у 21 из 99 пациентов. Од­нако у пяти из этих пациентов вирусная нагрузка была низкой и до начала АРТ. Важнее другое: ни у одного из 32 больных с исходной вирусной нагрузкой выше 60 000 копий/мл она не сни-зилась до уровня 5000 копий/мл. «Установочная» точка вирусной нагрузки снизилась только у нескольких пациентов, у которых наблюдалась низкая вирусная нагрузка несмотря на перио­дические перерывы в лечении. Итак, при хронической ВИЧ-инфекции, в отличие от острой стадии, положительное влияние плановых перерывов в лечении на специфический иммунитет маловероятно. Таким образом, исследование SSITT окончательно подтвердило: прерывать лече­ние только по иммунологическим соображениям не оправдано и опасно. Для увеличения продолжительности планового (или контролируемого) перерыва в лечении пы­тались применять иммуномодуляторы, в том числе гидроксимочевину (Foli, 2004), микофенолат (Garcia, 2004), глюкокортикостероиды (Ulmer, 2005), а также интерлейкин-2 (Henry, 2006; Kilby 2006; Goujard, 2007; Angus, 2008). Эти подходы, польза от которых автору этого раздела кажется сомнительной, относятся к экспериментальным и не допускаются к применению вне клини­ческих исследований. В равной степени это относится и к применению вакцин (Harrer, 2005; Jacobson, 2006; Goujard, 2007; Harrer, 2008).

Плановый перерыв в лечении при множественной лекарственной устойчивости вируса в рам­ках резервной терапии: неэффективен

При множественной лекарственной устойчивости перерыв в лечении, в большинстве случаев, способствует постепенному росту популяции дикого штамма ВИЧ и восстановлению чувстви­тельности к лекарственным препаратам. В связи с этим определять резистентность вируса на фоне перерыва в лечении бесполезно, поскольку уже через 2 недели после отмены препаратов мутантные штаммы в крови не определяются (Devereux, 1999). Дикий штамм ВИЧ особенно быстро становится доминирующим при легком иммунодефиците. На более поздних стадиях болезни и после длительного лечения это происходит медленнее (Miller, 2000; Izopet, 2000), а иногда переход к дикому штамму ВИЧ не происходит даже спустя долгое время после отмены АРТ (Halfon, 2005). В процессе перехода к дикому штамму первыми исчезают штаммы, рези­стентные к ИП, а вот штаммы с мутациями резистентности к ННИОТ сохраняются дольше всего. По-видимому, мутации резистентности к ННИОТ в наименьшей степени влияют на жиз­неспособность ВИЧ (его способность к репликации) (Deeks, 2001; Birk, 2001). Перерыв в лече­нии, вероятно, просто позволяет диким штаммам размножаться быстрее мутантных. Во время плановых перерывов в лечении с помощью специальных методов ПЦР в крови обнаруживаются небольшие количества мутантных штаммов (Izopet, 2000), а при возобновлении терапии му-тантные резистентные штаммы вновь получают преимущество и быстро отвоевывают прежние позиции (Delaugerre, 2001). Описано всего несколько случаев явного и полного устранения штаммов ВИЧ с мутациями резистентности к лекарственным препаратам. Например, сообща­лось о прервавшем лечение пациенте (Walter, 2002), у которого, несмотря на усиленную схему АРТ, вирусная нагрузка не снижалась в должной мере. В течение 7-месячного перерыва в лече­нии наблюдалось постепенное увеличение численности дикого штамма ВИЧ. После возобнов­ления АРТ (которая, судя по ранее проведенным тестам на резистентность вируса, должна была быть неэффективной) вирусная нагрузка у него не определяется уже несколько лет. Улучшится ли вирусологический ответ на резервную терапию у пациентов с МЛУ-ВИЧ, если перед началом резервной терапии сделать перерыв в АРТ? На сегодняшний день по крайней мере в двух исследованиях было показано, что сдвиг в сторону дикого штамма на фоне перерыва в терапии может благоприятно сказаться на эффективности резервной терапии (Miller, 2000; Katlama, 2004). Однако эти результаты идут вразрез с результатами многих других исследований, указывающих на повышение риска прогрессирования болезни до стадии СПИДа во время пе­рерывов в лечении (Lawrence, 2003; Lawrence, 2006; Ruiz, 2003; Ghosn, 2005; Beatty, 2006; Benson, 2006; Walmsley, 2007). Учитывая риск СПИДа и отсутствие четких доказательств пользы от дан­ной стратегии, плановые (или контролируемые) перерывы в лечении у пациентов с МЛУ-ВИЧ-инфекцией в настоящее время не рекомендуются.