Современные подходы к показаниям и выбору методов подавления гормональной функции яичников у больных раком молочной железы

Около 30 % больных ко времени выявления первичной опухоли уже имеют клинически определяемые отдаленные метастазы. Из оставшихся 70 % около половины могут быть успешно излечены только локальными методами. Остальные больные (30-35 %) уже имеют оккультные микрометастазы, не определяемые современными инструментальными методами, в том числе сканированием, компьютерной

томографией, магнитно-резонансной томографией, которые в дальнейшем кманифестируют клинически.

Эти данные позволяют расценивать локальное лечение (операция, лучевая терапия) недостаточным практически на всех клинических стадиях и считать обязательной дополнительную системную терапию. Одним из важных компонентов системного воздействия является эндокринная терапия. Первое доказательство взаимосвязи между гормональной функцией яичников и развитием опухоли молочной железы представил в 1896 году George Beatson, который описал регрессию опухоли молочной железы после двусторонней овариэктомии у двух молодых женщин, страдавших распространенным раком молочной железы. Эти наблюдения легли в основу эндокринной терапии. Именно с работ Schinzinger (1889) и George Beatson (1896), которые предложили и подтвердили на практике наличие связи между функцией яичников и течением рака молочной железы, начинает свою историю гормонотерапия. В последующем было проведено множество исследований доказавших, что рост и развитие молочной железы зависят от сочетания действия гормонов и факторов роста.

Полипептидные гормоны, активизируя клеточные рецепторы, оказывают как стимулирующее, так и ингибирующее влияние на рост клеток молочной железы. Было доказано, что как нормальные клетки, так и опухолевые чувствительны к действию стероидных гормонов, что эстрогены стимулируют нормальный протоковый рост, а прогестины контролируют дольково-альвеолярное развитие молочной железы, и какая-то часть раковых клеток сохраняет протеины эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, поэтому эти гормоны влияют на их рост и развитие.

По мере прогресса эндокринологии, открытия механизма регуляции выработки гормонов яичниками, выявлении других источников продукции эстрогенов, появились многочисленные методы эндокринотерапии, основанные, однако, на одной идее — эстрогенозависимости рака молочной железы. В таблице 1 приведены материалы публикаций 1896-1994 гг., отражающие этапы развития гормональной терапии (цит. по R. Stein и др., 1995) (Моисеенко В. М., Семиглазов В. Ф., Тюляндин С. А., 1997).

В принципе, в основе всех методов гормонотерапии рака молочной железы лежит попытка воспрепятствовать воздействию стероидных гормонов (эстрогенов) на клетки опухоли. Источником эстрогенов у женщины в пременопаузе являются яичники, а также андростендион, продуцируемый корой надпочечников, и путем реакции ароматизации, превращающийся в эстрогены. Снизить содержание эстрогенов в организме женщины в пременопаузе можно путем кастрации (хирургической, лучевой или химической с помощью агонистов LH-RH).

Выключение функции яичников вне зависимости от метода одинаково эффективно даёт около 30 % ремиссий у больных в пременопаузе (Тюляндин С. А., 2004). В последние несколько десятилетий были проведены многочисленные клинические и лабораторные исследования с целью выявления факторов, позволяющих прогнозировать чувствительность опухоли к гормонотерапии. В настоящий время наиболее важными факторами гормоночувствительности являются возраст, менструальный статус и уровень рецепторов стероидных гормонов (Leake R., Laing L., McArdle С. et al., 1981; Ravaioli A., Bagli L. et al., 1998; Герштейн E. C., Кушлинский H. E., 1998).

Одним из первых вошедших в практику лечения больных раком молочной железы показателей, относящихся к категории клеточных маркёров, были рецепторы стероидных гормонов. Рецепторы стероидных гормонов — это белки, специфически и избирательно связывающие соответствующие стероиды после их проникновения в клетку и опосредующие, таким образом, их биологические эффекты

(Dao T. L., Sinha D. K., Nemoto Т., Patel J., 1982).

Рецепторы стероидных гормонов при раке молочной железы имеют и прогностическое значение. Присутствие рецепторов эстрогена и прогестерона в первичной опухоли молочной железы свидетельствует о её потенциальной чувствительности к лечебным мероприятиям, направленным на удаление источника эстрогенов из организма или на противодействие их эффектам. Объясняется это тем, что опухоли с высоким содержанием рецепторов стероидных гормонов, как правило, имеют высокую дифференцировку, низкую пролиферативную активность и менее агрессивное течение (Семиглазов В. Ф., 1993). Выживаемость больных раком молочной железы зависит, в том числе, и от количественного содержания рецепторов эстрогенов в опухоли, таким образом, при содержании рецепторов стероидных гормонов более 10 фмоль/мг отмечается значительной увеличение показателей выживаемости (Shek L. L., Godophy W., 1989).

Содержание рецепторов эстрогенов и прогестеронов в разных возрастных группах (пременопаузальная и постменопаузальная) различно: у 45 % больных в пременопаузе и 63 % — в постменопаузе опухолевые клетки содержат рецепторы эстрогена и прогестерона, что определяет высокий шанс успеха при проведении гормонотерапии у этих пациенток. У 28 % больных в пременопаузе и 17 % — в

постменопаузе рецепторы к эстрогенам и прогестерону отсутствуют, но и в этой группе в небольшом проценте случаев (11%) гормонотерапия может быть успешной. Наличие высокого уровня эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в опухоли позволяет добиться эффекта приблизительно у 70 % пациенток (Цырлина Е. В., Моисеенко В. М. и др. 1984; Заридзе Д. Г., Кушлинский Н. Е. и др., 1990;Стенина М. Б., 2004).

Вместе с тем существует группа опухолей молочной железы, даже с достаточно высоким уровнем рецепторов стероидных гормонов, не чувствительных к гормонотерапии. Одним из наиболее частых объяснений нечувствительности ER+ опухолей к гормональной терапии является наличие в опухоли популяций ER+ER-клеток (AllegraJ., BarlockA., Huft К., Lippman М., 1980; Maas Н., Jonat W.,

1980; Pertschuk L, Tobin E. Gaetjens E., 1980). Примерно 25-30 % пациенток с рецепторо-положительными опухолями не реагируют на эндокринное лечение. Таким образом, рецепторы стероидных гормонов не являются совершенными показателями гормоночувствительности, и для более точного предсказания реакции на терапию требуются дополнительные параметры (секреторный белок Ps2, катепсин D, рецепторы факторов роста и т. д.) (Герштейн Е. С., Кушлинский Н. Е., 1998).

Выделение группы больных, имеющих высокий риск отдаленных микрометастазов во время первичного лечения и, следовательно, нуждающихся в интенсивной адъювантной терапии, является актуальной проблемой, которую приходится решать клиницистам. По мнению большинства авторов, применение адъювантного лечения при раке молочной железы позволяет уменьшить риск развития рецидивов и метастазов и улучшить результаты лечения (Бассалык Л. С., Муравьева Н. И. и др., 1982; RussoJ., Frederick J., 1987). Анализ 12 рандомизированных исследований, выполненных Early Breast Cancer Collaborative Group (EBCCG), показал значительное улучшение безрецидивной и общей выживаемости у женщин после подавления гормональной функции яичников в качестве адъювантного лечения по сравнению с пациентами без этого лечения. У пациенток моложе 40 лет, в группе которых рак молочной железы в 60-70 % содержит рецепторы к стероидным гормонам, удаление яичников или подавление их гормональной функции эквивалентно химиотерапии, что показано, по крайней мере, в восьми рандомизированных исследованиях (Aebi S., 2003).

На сегодняшний день нет единого мнения о целесообразности и показаниях к адъювантой гормонотерапии, хотя большинство авторов склоняются к её необходимости. Некоторые считают, что проведение дополнительной гормонотерапии показано практически всем больным независимо от их возраста и степени распространения опухоли. Можно думать, что после радикальной мастэктомии у пациенток сохраняются те гормональные сдвиги, которые способствовали развитию рака молочной железы, и будут обусловливать дальнейшее прогрессирование процесса. В пользу этого предположения свидетельствуют данные об устойчивости стероидного дисбаланса у больных раком молочной железы ранних клинических стадий и об отсутствии нормализации показателей гормонального статуса спустя длительное время после удаления опухоли (Акимова Р. Н., Некрасов П. Я., МаевскаяЛ. П. идр., 1978). Существует несколько методов кастрации: хирургический, лучевой и лекарственный. В добавление к этому химиотерапия может индуцировать подавление гормональной функции у пациенток раком молочной железы в пременопаузе.

Хирургический метод является исторически самым старым методом гормонотерапии и первым видом системного лечения рака молочной железы. Овариэктомия эффективна только у больных репродуктивного и пременопаузального возраста. Это связано с тем, что основным её эндокринологическим эффектом является снижение уровня «классических» эндогенных эстрогенов, продуцируемых яичниками. Логичным поэтому представляется отсутствие лечебного эффекта от применения этого метода у женщин в постменопаузе.

Основным аргументом сторонников овариэктомии является то, что такое вмешательство выключает деятельность яичников навсегда и быстро. Уровень эстрадиола в сыворотке крови снижается в послеоперационном периоде с 540 ммоль/л до 25 ммоль/л в течение первого месяца (O’Boyle C. J., O’Hanlon D. M., 1996). Как яичники, так и маточные трубы могут быть мишенью метастазирования рака молочной железы, что являлось еще одним аргументом в пользу их хирургического удаления (Шальнева Т. С., Сидоренко Л. Н., 1986). Некоторые авторы указывают на то, что адъювантная овариэктомия с тамоксифеном или без него оказывает эффект, который эквивалентен эффекту химиотерапии по схеме CMF у женщин в премено-паузе с положительными рецепторами к стероидным гормонам (Pritchard K. I., 2003). Подавление гормональной функции в лечении метастатического рака молочной железы имеет длительную историю. В конце XIX века появилось несколько сообщений о положительном эффекте при хирургическом удалении яичников у больных в пременопаузе с распространённым раком молочной железы. В дальнейшем это лечение стало стандартом системной гормонотерапии для таких пациенток (Fracchia А. А., Farrow J. Н. et al, 1989).

Существенным недостатком открытого хирургического удаления яичников является травматичность и, соответственно, достаточно большой процент послеоперационных осложнений и, в ряде случаев, летальность, которая колеблется в зависимости от тяжести состояния больных от 2,5 % до 4,5 % (Fracchia A. A., Farrow J. H., DePalo A. J. et al., 1989). Половина осложнений в традиционной хирургии непосредственно связана с оперативным доступом: нагноение ран, эвентрация, образование грыж и лигатурных свищей. Из-за болей в области раны, пациенты вынуждены в течение 2-3 суток находиться в постели. Это грозит развитием гипостатической пневмонии и тромботических осложнений. Спаечная болезнь — проблема абдоминальных операций, как и обусловленная этой причиной высокая частота кишечной непроходимости. Отдельная проблема — косметический результат операции (Федоров И. В., Сигал Е. И., Одинцов В. В., 2001). Другой способ выключения функции яичников, применяемый при раке молочной железы, — лучевая кастрация. Впервые возможность ее выполнения обосновал Л. Л. Окинчиц в 1905-1906 годах (Кореневский Л. И., Ищенко М. П., 1965). Некоторое время оба метода — лучевой и хирургический —— применялись параллельно, однако по мере накопления клинического материала лучевая кастрация стала вызывать все больше возражений. Достаточно часто после нее отмечалось восстановление функции яичников, выражающееся в возобновлении менструаций и даже наступлении беременности (Bonadonna С, Valagussa P. et al., 1988, 1998; Featherstone С, Harnet A. N., 1999).

В исследовании Ниссен-Мейера у 13 % женщин, получивших лучевую терапию на область яичников в дозе 20 Грей, через несколько лет возобновилась менструальная функция. Также в этом исследовании приводятся данные, что лучевая кастрация не улучшает отдаленные результаты лечения раннего рака молочной железы. Другим аргументом является то, что после облучения яичников в них на фоне часто неполного угнетения эстрогенной функции происходит выработка неспецифических фенолстероидов, что неблагоприятно влияет на течение рака молочной железы (Шальнева Т. С, Сидоренко Л. Н., 1986). В качестве недостатков лучевого метода подавления овариальной функции приводились следующие положения: воздействие облучения только на фолликулярный аппарат яичников с оставлением гормонопродуцирующей тека-ткани; невозможность выявить вероятные метастазы в печень и сами яичники; гиперплазия после лучевой кастрации, особенно у молодых женщин, передней 帖｡中доли гипофиза, что в свою очередь приводит к снижению тканевого иммунитета, препятствующего росту метастазов, и повышает количество сердечнососудистых и анаболических осложнений (Брускин Я. М., 1979; Дымарский Л. Ю., 1980). Сообщается также о возникновении гиперэстрогенизации после облучения яичников, вызванной кистозным перерождением яичников и повышением гонадотропной функции гипофиза (КореневскийЛ. И., Ищенко М. П., 1965). При этом сохраняется продукция прогестерона, и возникающий гормональный дисбаланс может даже стимулировать пролиферативную активность опухолевых клеток. Существенным недостатком лучевой кастрации является отсрочка лечебного эффекта на 2-8 недель, что является принципиальным у больных с массивным диссеминированным процессом (Переводчикова Н. И., 1996).

Анализируя неудачи при лучевой кастрации, некоторые авторы приходят к выводу, что они могут быть обусловлены патологическим состоянием самих яичников. Дозы же облучения, рассчитанные на подавление функции здоровых яичников, не оказывают достаточного воздействия на патологически измененные (Петрухин О. Д., 2001). Кроме того, до внедрения в практику компьютерной томографии существовала опасность, что дистопированные яичники при проведении лучевой кастрации не попадут в зону облучения (Биланшвили Г. В. и др., 1974). В ряде научных работ указывается на необходимость выполнения ультразвукового исследования до проведения лучевой терапии с целью уточнения топографии яичников (Counsebl R., Bain G., 1996; Featherstone С, Harnet A. N., 1999). Сравнению результатов хирургического и лучевого методов выключения овариальной функции посвящено достаточно большое количество работ. Чаще всего авторы отдают предпочтение хирургической кастрации (Баженова А. П., Островлев Л. Д., Хаханашвили Г. Н., 1985; Mueller M. D., Dreher Е«" Eggimann Т., 1998; Dees Е. С., Davidson N. E., 2001).

Чуть более 20 лет назад был разработан способ обратимой лекартвенной кастрации. Для этого используется препарат «Золадекс» (Гозерелин). Он является агонистом гонадотропного рилизинг-гормона гипофиза. В норме секреция гормонов гипофиза контролируется гипоталамусом посредством декапептидов, так называемых гонадотропин-рилизинг гормонов. Последние, выделяясь периодически из нейронов гипоталамуса, стимулируют секрецию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза. В случае длительной постоянной экспозиции рилизинг-гормонов на рецепторы гипофиза происходит их разрегуляция с потерей чувствительности. При этом наблюдается продолжительное подавление секреции гонадотропных гормонов, что по существу эквивалентно гипофизэктомии.

Именно на этом основан механизм действия относительно новой группы препаратов, относящихся к агонистам рилизинг-гормонов. Так же как и при других видах гормонотерапии, ключевым в механизме их действия является снижение уровня эндогенных эстрогенов (Hoffken К., Kath R., 2000). В настоящее время несколько агонистов рилизинг-гормонов доступны для практического использования или проходят клинические испытания. Среди них: гозерилин, декапептил, бузерилин, лепролид. Наиболее активно используется в клинической практике гозерилин (золадекс). Все препараты очень близки по химической структуре истинным рилизинг-гормонам, но при этом почти в 200 раз активнее (Stein R., Coombes С, Howell А., 1995). Это позволяет также повысить тропность к соответствующим рецепторам и пролонгировать клиренс препарата. Общим недостатком агонистов рилизинг-гормонов является короткий период полураспада, который хотя значительно больше, чем у естественных рилизинг-гормонов, но не превышает нескольких часов. Поэтому требуется частое введение препарата. Первоначально использовались подкожные и интраназальные формы. Но первые требуют ежедневных введений, при вторых точная дозировка крайне затруднительна.

Поэтому в 80-е годы были разработаны специальные депо-формы. Однократное введение золадекса сопровождается выраженным и продолжительным подъёмом в плазме фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов; неоднократное длительное введение — значительным снижением уровня этих гормонов, а также эстрогенов и тестостерона (Walker К., Turkes A., Williams М. et al, 1986). При этом уровень снижения последних соответствует таковому при хирургической овариэктомии (Schally A., Comary-Schally А., 1993). Снижение уровня гонадотропных гормонов сопровождается падением эстрогенов только у больных в пременопаузе. Подобного эффекта не бывает у пациенток в постменопаузе, у которых после введения золадекса на 90 % снижается уровень гонадотропинов, тестостерона, андростендиона и эстрадиола, но уровень эстрона и дигидроэпиандростеронане изменяется (Dowsett М., Cantwell В., Lai A. et al., 1988). Поэтому лечебный эффект препаратов этой группы у больных в постменопаузе отсутствует. Эндокринологический и клинический эффекты при введении золадекса при метастатическом раке молочной железы идентичны таковым при хирургической овариэктомии, однако носят обратимый эффект и после завершения лечения восстанавливаются. Вторым важным их преимуществом является отсутствие риска развития тех или других хирургических осложнений.

Изучение активности препаратов этой группы у больных в пременопаузе показало, что они являются высокоэффективными при метастатическом раке молочной железы. Суммарная частота лечебных эффектов составляет 40 % и колеблется от 32 % до 50 % (Kaufmann M. Jonat W., Kleeberg U. etal., 1989). По данным некоторых авторов, лечебный эффект золадекса мало зависит от уровня рецепторов стероидных гормонов в первичной опухоли (ER+ - 49,3 %; ER неизвест. — 44 %; ER- - 33,3 %) (Fisher В., Carbone Р., 1983).

Препарат с успехом может использоваться при решении вопроса о целесообразности выполнения хирургической овариэктомии у пациенток с распространённым раком молочной железы. С этой целью больным выполняется 3-4 инъекции золадекса с интервалом в 28 дней и при наличии лечебного эффекта или стабилизации рекомендуется хирургическое удаление яичников. В случае неуклонного прогрессирования опухоли от хирургического удаления яичников следует воздержаться в связи с низкой вероятностью получения лечебного эффекта (Моисеенко В. М., Семиглазов В. Ф., Тюляндин С. А., 1997). Побочные реакции препаратов этой группы минимальны. Основные из них обусловлены синдромом дефицита половых гормонов (Schally A., Comary-Schally А., 1993), что проявляется приливами, снижением либидо, аменореей (Harvey Н., Lipton A., Max D. et al.,1985). Аменорея продолжается до тех пор, пока больные получают лечение этим препаратом. Другие побочные эффекты (тошнота, депрессия, гипотензия, нарушение сна, отёк век, усиление болей в костях) наблюдается редко (Kaufmann М., Jonat W., Kleeberg U. et al., 1989). Широкое практическое применение золадекса в нашей стране ограничено высокой стоимостью препарата, который необходимо вводить ежемесячно в течение нескольких лет.

В настоящее время в арсенале хирургов появился новый методлапароскопическая овариэктомия. Лапароскопия, исторически возникшая как диагностическая процедура в гинекологической практике, широко раздвинула горизонты своего применения, превратившись из чисто диагностической в лечебно-диагностическую и лечебную. Идея осмотра органов брюшной полости с помощью введения в нее осветительных приборов принадлежит отечественному акушеругинекологу Д. О. Отту. Он назвал этот метод вентроскопией и применил его во время гинекологических операций в 1901 г. Большое значение для развития лапароскопии имели работы X. Калька и его учеников(1928,1929 гг.). В них описаны показания и противопоказания к осмотру внутренних органов, возможные осложнения и профилактика (Емельянов СИ, Матвеев Л. Н., Феденко В. В., 1995).

В дальнейшем лапароскопию использовали не только для диагностики, но и как метод, позволяющий производить некоторые манипуляции в брюшной полости: каутеризацию спаек, пункцию кист с последующим цитологическим исследованием. Первое сообщение об успешно выполненной тубэктомии лапароскопическим доступом принадлежит Шапиро и соавт. (Shapiro H. J., Adler D., 1973). Ими была выполнена электрокоагуляцию мезосальпинкса и маточной трубы в истмическом отделе, после чего трубу удалили из брюшной полости. В 80-х годах во многих гинекологических клиниках мира лапароскопическая хирургия на придатках матки, в том числе при доброкачественных яичниковых образованиях, становится методом выбора (Bruhat М. А., Manhes Н., Lagarde N. et al., 1980; Reish H., Freifild M. L., 1987).

Новая эпоха развития эндоскопической хирургии началась в 1986 году, когда появилась возможность передавать цветное изображение с окуляра лапароскопа на экран монитора. Хирургу и ассистенту стало легче координировать свои действия. Большое значение имело создание лёгкой, миниатюрной видеокамеры с высоким разрешением, работающей на микросхемах и позволяющей увеличить изображение в несколько десятков раз. Были разработаны методы гемостаза при лапароскопических операциях: наложение швов, электрокоагуляция, применение лазера и ультразвука. Внедрение в практику новых технологий способствовало использованию лапароскопического доступа при гинекологических операциях во многих клиниках мира и расширению объема оперативных вмешательств (Philips G., Hulka В., Hulka G"" 1993; Liu С, 1994; Mage G., Chapronet al., 1995). Первое сообщение о гистерэктомии лапароскопическим доступом принадлежит X. Рич (Reish Н., Freifild M. L., 1989). В 1991 г. К. Земм описал эндоскопически произведённую гистерэктомию без кольпотомии (Semm К., 1991).

В России первое сообщение о лапароскопически выполненной экстирпации матки появилось в 1993 г. (Карнаух В. И., Дурасов В. В., Тугушев М. Т., 1993). В 1994-1996 гг. лапароскопическую гистерэктомию (тотальную и субтотальную) начали широко применять во многих клиниках Москвы и других городов России (Ищенко А. И., Слободянюк А. И., Зуев В. М. и др., 1995; Савельева ГМ., Штыров СВ., Хатиашвили В. В., 1996). Сообщения об использовании лапароскопической овариэктомии в комплексном лечении рака молочной железы появились в последнее время и носят единичный характер зарубежных публикаций (Boyle T. J., О Boyle C. J., McNamara et al., 1995).

По данным литературы, сообщение о первых попытках выполнения овариэктомии лапароскопическим методом у 15 пациенток при распространённом раке молочной железы относится к 1989 году (Kolmorgen К., 1989). Существует ряд работ по оценке степени распространённости опухолевого процесса у больных с IV стадией рака молочной железы (Quan M. L., Fey J. et al, 2004), а также исследования по верификации патологии яичников при выполнении лапароскопической овариэктомии у пациенток с сочетанной патологией: рак молочной железы и заболевания придатков (Patel K. R., Boon А. Р., 1992). Проведённые исследования не выявили риск возникновения метастазов в переднюю брюшную стенку в зоне установки лапароскопических портов у пациенток с микрометастазами рака молочной железы в яичники (Mueller M. D., Dreher Е., Eggimann Т., 1998). Однако в доступной литературе мы не нашли данных о возможности расширения объёма оперативного вмешательства с целью выполнения радикальной операции у этой категории больных.

Выполнение лапароскопической овариэктомии позволяет использовать все преимущества эндохирургии, такие как малая травматичность оперативного вмешательства, незначительная кровопотеря, сокращение срока пребывания больных в стационаре, быстрая реабилитация после вмешательства, хороший косметический эффект, отсутствие необходимости назначать наркотические анальгетики и антибиотики (Франтзайдес К., 2000; Федоров И. В., Сигал Е. И., Одинцов В. В. 2001; Седов В. М., Стрижелецкий В. В., 2002). Однако в ряде клинических исследований по подавлению гормональной функции, выполненных в XX веке, был выявлен ряд методологических проблем (Linell F., Tergrup I., Tennvall-Nittby L., Landberg Т.,1987; Dees E. C, Davidson N. E., 2001; Pritchard K. I., 2003).

Актуальность нового обращения к данной проблеме обусловлена существующей до сих пор неоднозначностью как в показаниях к назначению кастрации при раке молочной железы, так и в выборе способа выключения овариальной функции. Недостаточно отработаны методологические и технические аспекты выполнения лапароскопической овариэктомии при раке молочной железы. Не отработаны вопросы тактики при выявлении патологических изменений матки и придатков в процессе проведения лапароскопической кастрации. Не изучена возможность выполнения одномоментных вмешательств на молочной железе и яичниках, которая появилась с внедрением в клиническую практику иммуноцитохимического метода определения гормонального статуса первичной опухоли на этапе предоперационного обследования.