Лекарственный гепатит

Общие данные

Лекарственный гепатит различной степени тяжести развивает­ся у 2-10% госпитализированных больных [50]. У пожилых лиц восприимчивость к гепатотоксическому действию лекарств возрастает. Это объясняется не столько снижением актив­ности ферментов, принимающих участие в биотрансформации ле­карств, сколько уменьшением объема печени и интенсивности пече­ночного кровотока [42, 57]. Риск развития лекарственного гепатита повышается при имею­щемся поражении печени различной этиологии, а также при сниже­нии функции почек. Определение понятия «лекарственный гепатит» представ­ляет определенные трудности по следующим причинам. Во-первых, поражение печени, обусловленное лекарствен­ными препаратами, может протекать не только в форме гепати­та (диффузного воспалительного процесса), но и в виде токси­ческого (фокального) некроза, стеатоза, холестатических или гранулематозных изменений. Поэтому диагноз «лекарственный гепатит» зачастую носит условный характер и, видимо, право­мернее было бы говорить о лекарственном поражении печени. Во-вторых, лекарственный гепатит может быть клинически и морфологически идентичным токсическому гепатиту иной этиологии. Многие исследователи в круг лекарственных гепа­титов (drug-induced hepatitis) включают алкогольный гепатит как этиологическую разновидность. Это во многом правомер­но, так как алкогольное и лекарственное поражение печени (особенно если в роли токсического агента выступают супрес-соры ЦНС с ГАМКергическими механизмами фармакологичес­кого действия) могут быть весьма близки по особенностям раз­вития и клиническим проявлениям. Взаимодействие печени и лекарств. Печень является основ­ным (хотя и не единственным) органом, в котором осуществляется метаболизм лекарственных средств и других ксенобиотиков. Между лекарственными препаратами и печенью существует 3 основных типа взаимодействия и взаимного влияния [4]: 1) метаболические превращения (биотрансформация) ле­карств в печени; % 2) влияние болезней печени на метаболизм лекарств; Ц Биотрансформации лекарства в печени. Типичным примером этого * является парацетамол (ацетаминофен). Образование токсических | производных характерно для лекарств, метаболизируемых при участии | цитохрома семейства Р450.

Характерно, что токсические эффекты и метаболитов лекарственных средств могут сопутствовать их фармакологической активности. Метаболизм лекарственных средств обычно состоит из двух стадий: несинтетических (1) и синтетических (2) реакций. На Первой (начальной) стадии Происходят несинтетичес­кие реакции, включающие Окисление, восстановление, гидро­лиз Или комбинацию этих процессов. Образующиеся метабо­литы лекарственных средств могут обладать фармакологической активностью, иногда более высокой, чем исходное вещество. На Второй (заключительной) стадии Метаболизма про­исходят синтетические реакции, в ходе которых промежуточ­ный метаболит соединяется с эндогенным субстратом и обра­зует высокополярный продукт, экскретируемый с мочой или желчью (полярность является свойством, определяющим спо­собность вещества к экскреции).

Основные синтетические ре­акции - Конъюгация с глюкуроновой кислотой, конъюгация с аминокислотами (глутамином и глицином), Ацетилирова-ние, сульфатирование И Метилирование. Продукты синтети­ческих реакций обычно (но не всегда) не проявляют фармако­логической активности. Реакции окисления протекают с участием сложного комп­лекса микросомальных ферментов, основу которого составля­ет гемопротеиновый цитохром Р450. Существует предельная скорость метаболизма лекарствен­ных средств и психоактивных веществ. Кинетические свойства ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков, тако­вы, что скорость катализируемых ими реакций не может пре­вышать определенной величины. При терапевтических дозах лекарств (или невысоких дозах ПАВ) в реакции занята лишь небольшая часть активных центров фермента.

При возраста­нии плазменной концентрации метаболизируемого вещества активные центры фермента оказываются почти полностью за- нятыми в реакции. Интенсивность биотрансформации переста­ет увеличиваться пропорционально концентрации вещества и достигает пороговой величины насыщения. Подобные законо­мерности отмечаются в метаболизме некоторых противосудо-рожных средств и этанола. Классификация лекарственных поражений печени. Существу­ют 2 основных типа повреждающего действия лекарственных препа­ратов на печень: 1) прямое (дозозависимое, предсказуемое) токсическое влияние, известное и принимаемое в расчет при лечении больных; 2) идиосинкратическое (дозонезависимое, непредсказуемое) воздействие, внезапно развивающееся и связанное с индивидуаль­ной сверхчувствительностью больных.

Выделяют также 6 основных механизмов лекарственного пора­жения печени: 1) нарушение метаболических процессов в гепатоцитах; 2) токсическая деструкция субклеточных структур; 3) индукция иммунных реакций; 4) канцерогенез; 5) нарушение кровоснабжения гепатоцитов (особенно значимое для гепатоцитов зоны 3); 6) обострение ранее имевшегося гепатоцеллюлярного поражения. Ш. Шерлок и Дж. Дули [42] выделяют 18 типов лекарственных реакций печени, и включают в этот перечень некроз зоны 3, митохон-дриальную цитопатию, острый гепатит, стеатогепатит, аллергичес­кие реакции, фиброз, а также несколько типов холестаза, сосудистых, билиарных и неопластических реакций.

Клинические проявления. Многообразие лекарственных реак­ций и лежащих в их основе патогенетических механизмов обусловли­вает чрезвычайный полиморфизм клинических проявлений, течения и исхода лекарственных поражений печени. В клинической практике выделяют 3 основных типа лекарствен­ного поражения печени, различаемых преимущественно на основе данных лабораторно-инструментальных исследований: Гепатоцел-люлярный, холестатический И Смешанный. Заболевание может начинаться как остро, так и постепенно, про­текать в желтушной и безжелтушной формах, претерпевать спонтан­ное обратное развитие или прогрессировать с исходом в фиброз и цирроз печени. Лекарственное поражение печени гепатоцеллюлярного типа, осо­бенно дистрофическое, отличается относительно доброкачественным течением (подобным таковому при неосложненном алкогольном ге- патостеатозе), и практическое выздоровление может наступить в те­чение 1-2 недель. Значительно менее благоприятным течением отличается холес-татическая форма лекарственного поражения печени, вызываемая, к примеру, хлорпромазином. Смертность от лекарственного поражения печени холестатического типа относительно невысока, однако бо­лезнь имеет затяжное течение, и процесс выздоровления может затя­гиваться на несколько месяцев.

Лабораторно-инструментальные данные. Повышение сы­вороточной активности трансаминаз (ACT и АЛТ) в зависимости от тяжести поражения может быть как очень высоким (50-крат­ным), так и умеренным. Часто обнаруживаются биохимические маркеры холестаза (повышение сывороточных уровней ГГТ, ЩФ и прямого билирубина). Морфологические изменения, как и клинические проявления ле­карственного поражения печени, отличаются чрезвычайным поли­морфизмом.