Бесплодие трубного генеза: клиническое значение определения факторов ангиогенеза в программе вспомогательных репродуктивных технологий

Частота встречаемости тяжелых форм син­дрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) по данным литературы колеблется от 0,01 до 15% на цикл стимуляции овуляции. По данным реги­стра центров ВРТ России в 2007 году синдром гиперстимуляции яичников, потребовавший по тяжести течения госпитализации, развился в 2% случаев (5,4% - в 2004 году) в расчете на число начатых циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Синдром гиперстиму­ляции яичников — ятрогенное угрожаемое для жизни состояние, основой патогенеза которого является повышение сосудистой проницаемо­сти на фоне генерализованной эндотелиаль-ной дисфункции. Среди веществ, способных реализовать синдром генерализованной эндо-телиальной дисфункции, в последнее время все больший интерес привлекают цитокины. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР) - один из наиболее изученных актива­торов ангиогенеза в репродуктивной системе. В ряде исследований последних лет авторы пред­положили, что существует вещество-ингибитор СЭФР, блокирующее его связывание с рецепто­рами, и, как показали исследования, этим веще­ством является 2-макроглобулин. Разнообразие свойств и особенности проявлений функцио­нальной активности альфа2-макроглобулина, эндогенного ингибитора протеиназ, привлекают к нему все большее внимание, как диагностиче­скому маркеру ряда заболеваний. Различия в концентрациях этого естественного ингибитора могут объяснить различную вероятность раз­вития СГЯ при одинаковом яичниковом ответе. Возможно, определение концентрации альфа2-макроглобулина ( 2-МГ) в сыворотке крови позволит прогнозировать вероятность возник­новения СГЯ и позволит проводить раннюю профилактику синдрома.

Цель исследования: оценить динамику уров­ней сосудисто-эндотелиального фактора роста и альфа2-макроглобулина в сыворотке крови в программе ЭКО и ПЭ у пациенток с бесплодием трубного генеза. Под наблюдением находились

182 пациентки в возрасте от 22 до 34 лет, кото­рым проводилось лечение бесплодия методом ВРТ (контролируемая индукции овуляции пре­паратом рФСГ в 102 случаях по «короткой» схеме с антагонистами ГнРГ и в 80 случаях по «длинной» схеме с агонистами ГнРГ, ЭКО и ПЭ). Отбор больных проводился с исключением жен­щин с эндометриозом, синдромом поликистоз-ных яичников, нерегулярным менструальным циклом, базальными уровнями ФСГ более 12 МЕ/л и АМГ менее 1 нг/мл. Пациенткам про­водилось общеклиническое обследование, УЗИ, ИФА для определения содержания СЭФР-А сыворотки крови, иммунотурбидиметрия для определения концентраций 2-МГ сыворотки крови.

После завершения программы ЭКО и ПЭ все пациентки в зависимости от наличия симптомов ятрогенного синдрома (ультразвуковые и/или клинические признаки асцита, диаметр яични­ков по данным УЗИ ^ 10см, гематокрит ^ 45%, дисфункция печени, снижение почечной перфу­зии, олигурия) были разделены на две группы сравнения: с СГЯ (n=52) и без СГЯ (n=130). Не было выявлено статистически значимых раз­личий между пациентками с СГЯ и без СГЯ по таким параметрам как возраст, длительности бесплодия, доза препарата рФСГ, доза препа­рата чХГ, уровни эстрадиола сыворотки в день введения чХГ, количество полученных эмбрио­нов.

В сравниваемых группах наблюдалась оди­наковая общая тенденция к снижению уровня СЭФР на 3-й день менструального цикла и про­грессивный его подъем в течение стимуляции суперовуляции. Максимальные концентрации СЭФР отмечены в день пункции фолликулов, далее в программе ЭКО наблюдали значитель­ное снижение уровня СЭФР до дня переноса эмбрионов, который в дальнейшем, вероятно, способствовал его повторному повышению. У пациенток с последующим развитием СГЯ еще на этапе введения ХГ и ТВП фолликулов зна­чения проангиогенного маркера СЭФР-А в сыворотке крови были в 3,5 и 3,7 раза выше по сравнению с пациентками без СГЯ. На фоне при­менения «длинной» схемы с агонистами ГнРг наблюдались достоверно более высокие значе­ния СЭФР-А в сравнении с «короткой» схемой с антагонистами ГнРг. Важно отметить, что в группе с СГЯ достоверно чаще в сравнении с группой без СГЯ определялись уровни СЭФР-А более 250 пг/мл в день введения ХГ и более 380 пг/мл в день трансвагинальной пункции фолли­кулов. Относительный риск (OP) развития СГЯ при уровне СЭФР-А 250 пг/мл и более в день введения ХГ составил 10,2 (95% ДИ: 5,2 - 18,2), а в день ТВП при уровне СЭФР-А 380 пг/мл и

Более -13,1 (95% ДИ: 6,9 - 24,7).

При сравнительном анализе концентрации 2-МГ в одинаковых точках наблюдения в груп­пах с СГЯ и без СГЯ полученные различия были статистически недостоверны (р>0,05). В целом в течение цикла стимуляции суперовуляции и до дня трансвагинальной пункции фолликулов в программе ВРТ наблюдалось достоверное последовательное повышение уровня 2-МГ, далее отмечался незначительное снижение пока­зателя. После переноса эмбрионов уровни 2-МГ в группе с СГЯ продолжали расти, а в группе без СГЯ концентрация 2-МГ возвращалась к пер­воначальному уровню. Установлена достовер­ная положительная корреляция между 2-МГ и СЭФР-А в группах пациенток с СГЯ, начиная с 3-го дня менструального цикла до пункции фолликулов (r=0,8; р=0,006). В группе с СГЯ начиная со дня переноса эмбрионов, корреля­ция между показателями становилась «отрица­тельной» (r=0,75-0,83 при р

СЭФР-А.

Повышение проангиогенной активности на этапе стимуляции овуляции, при использова­нии как «длинной» так и «короткой» схемы, в программе ВРТ у пациенток с последующим развитием СГЯ можно, по всей видимости, объ­яснить различной чувствительностью рецептор-ного аппарата сосудов к стимуляторам овуляции и формированием в дальнейшем дисбаланса ангиогенных факторов на системном уровне. Ингибиторы ангиогенеза, в частности 2-МГ, требуют дальнейшего изучения. Оценка роли антиангиогенных факторов в патогенезе СГЯ имеет большое практическое значение для раз­работки новых методов лечения гиперстимуля­ции яичников.

Таким образом, проведенное исследование показало, что значения уровней СЭФР сыво­ротки крови у пациенток с бесплодием трубного генеза возможно использовать для прогноза развития СГЯ в программе ВРТ, при этом наибо­лее информативными точками измерения кон­центраций СЭФР являются день введения ХГ и день ТВП. Раннее прогнозирование СГЯ позво­лит повысить безопасность лечения бесплодия методами вспомогательной репродукции.