Антиретровирусная терапия

Исторический экскурс

Развитие антиретровирусной терапии — одна из самых ярких и захватывающих глав в истории медицины. На коротком пути становления АРТ были как головокружительные успехи, так и не­удачные попытки. На пути к последним крупным достижениям было много взлетов и падений. Первые годы (1987—1990 г.) принесли надежду и первые скромные успехи монотерапии анти-ретровирусными препаратами (Volberding, 1990; Fischl, 1990). Однако вскоре результаты иссле­дования Concorde (Hamilton, 1992; Concorde, 1994) на несколько лет лишили радужных иллюзий и больных, и врачей. В 1985 году клинические испытания прошел первый антиретровирусный препарат AZT (зидовудин), на который возлагались большие надежды. В марте 1987 года он был одобрен для лечения ВИЧ-инфекции. Однако поначалу результаты его применения в ка­честве монопрепарата не оправдывали ожиданий. То же самое произошло и с другими нуклео-зидными ингибиторами обратной транскриптазы ddC (зальцитабином), ddl (диданозином) и d4T (ставудином), которые появились в 1991—1994 годах. Других серьезных возможностей лече­ния ВИЧ-инфекции тогда не было, и несколько лет все споры сводились к обсуждению выбора НИОТ, сроков начала терапии, а также режима приема препаратов. Например, обсуждался во­прос, следует ли пациентам просыпаться ночью, чтобы принять шестую дозу зидовудина. Многие больные, заразившиеся ВИЧ в начале или середине 1980-х годов, начали умирать. От­крывались хосписы, появлялись все новые группы поддержки для больных и службы амбула­торного сестринского ухода. СПИД и связанная с ним смертность стали обыденностью. В то же время были достигнуты значительные успехи в борьбе с оппортунистическими инфекциями (ОИ): котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол, ТМП-СМК), пентамидин, ганцикло-вир, фоскарнет и флуконазол продлили, пусть и ненадолго, многие жизни. Появились мысли о возможности спасительной «всеобъемлющей профилактики». Но в целом преобладало ощу­щение безнадежности. Многие помнят, какой мрачной и подавленной была атмосфера IX Все­мирной конференции по СПИДу в Берлине, прошедшей в июне 1993 года. С 1989 по 1994 год показатели заболеваемости и смертности практически не изменились. Однако вскоре — в сентябре 1995 года — внимание медицинской общественности привлекли предварительные результаты европейско-австралийского исследования DELTA (Delta, 1995) и американского исследования ACTG 175 (Hammer, 1996). Из них следовало, что комбинирован­ная терапия двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы намного эффек­тивнее монотерапии любым из препаратов в отдельности, о чем свидетельствовала статисти­чески значимая разница между показателями, выбранными в качестве клинических конечных точек (наступление стадии СПИДа и наступление смерти), на фоне двухкомпонентной терапии и монотерапии. В обоих исследованиях было показано, что, по-видимому, крайне важно сразу назначать два препарата, а не использовать их по очереди. Это, безусловно, ознаменовало прорыв в антиретровирусной терапии. К тому времени уже не­сколько месяцев шли первые исследования препаратов совершенно нового класса — ингиби­торов протеазы (ИП). Они были синтезированы в условиях научных лабораторий только на ос­новании данных о молекулярной структуре ВИЧ и его протеазы; их клиническое значение поначалу не было установлено. Между тем, стали известны предварительные результаты кли­нических испытаний ингибиторов протеазы, и постепенно об их эффективности поползли слухи. Врачи и пациенты томились в ожидании. Осенью 1995 года между тремя фармацевтиче­скими компаниями (Abbott, Roche и MSD) разразилась жесточайшая борьба. В стремлении вы­вести на рынок первый ингибитор протеазы, каждая из них проводила интенсивные клиниче­ские испытания своего препарата — ритонавира, саквинавира и индинавира. Мониторы клинических исследований неделями не покидали клинические базы. Исследователи ночами обрабатывали данные историй болезни и заполняли тысячи бланков. В результате такой напря­женной работы с декабря 1995 года по март 1996 года для лечения ВИЧ-инфекции были одоб­рены все три препарата: первым — саквинавир, затем — ритонавир и, наконец, — индинавир. Многие врачи (в том числе автор) в то время не получали достаточной информации о текущей ситуации в области лечения ВИЧ-инфекции. СПИД не был побежден. Хотя заболеваемость СПИДом за период с 1992 года по 1996 год снизилась примерно вдвое, многие ВИЧ-инфици­рованные умирали. Сомнения оставались. Слишком много раз за последние годы надежды на чудодейственные лекарства терпели крах. В начале января 1996 года, во время проведения 5-й К
онференции по СПИДу в Мюнхене, в числе наиболее актуальных тем обсуждались оказание паллиативной помощи, лечение болевого синдрома, и даже эвтаназия. Несколько коротких со­общений о «новых подходах», не более. Сдержанный, спокойный оптимизм был самой яркой из эмоций среди собравшихся. Никто не хотел объявлять о прорыве. В феврале 1996 года на 3-й Конференции по ретровирусным и оппортунистическим инфекциям (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, CROI), проводившейся в Вашингтоне, участники вечернего заседания, затаив дыхание, слушали доклад Билла Кэмерона (Bill Came­ron) о первых результатах исследования препарата ABT-247. В полной тишине слушатели ло­вили каждое слово докладчика, который рассказывал о том, что простое добавление к схеме те­рапии ритонавира в форме раствора для приема внутрь привело к уменьшению частоты наступления стадии СПИДа и смертности с 38% до 22% (Cameron, 1998). Таких сенсационных результатов в области антиретровирусной терапии еще не было! Всемирная конференция по СПИДу, которая проводилась несколькими месяцами позже (в июне 1996 года) в Ванкувере, на которой прозвучали доклады, раскрывающие огромный по­тенциал применения ингибиторов протеазы, превратилась в настоящее торжество во славу этих препаратов. Даже обычные новостные каналы в подробностях рассказывали о новых «коктей­лях против СПИДа». Безудержно распространялся странный и абсолютно ненаучный термин «высокоактивная антиретровирусная терапия» (ВААРТ). К этому времени Дэвид Хо (David Ho), признанный в 1996 году американским журналом «Тайм» (Time) «Человеком года», успешно завершил свое исследование жизненного цикла ВИЧ, о ко­тором ранее сложились абсолютно неверные представления (Ho, 1995; Perelson, 1996), сделав важнейшие открытия в этой области. Лозунг «бить [вирус] рано и сильно», провозглашенный Хо годом раньше, теперь подхватили почти все врачи. Узнав о том, что в организме человека ВИЧ воспроизводится в огромном количестве, безжалостно, день за днем, уничтожая лимфо­циты CD4, никто из специалистов больше не думал о «латентной фазе ВИЧ-инфекции» и не представлял ведения больного без антиретровирусной терапии. Во многих центрах лечения ВИЧ-инфекции почти все больные получали ВААРТ. Всего за три года — с 1994 по 1997 год — в Европе доля больных, не получающих антиретровирусную терапию, сократилась с 37% до примерно 9%, а доля получающих ВААРТ возросла с 2% до 64% (Kirk, 1998). Казалось, все складывалось благополучно. К июню 1996 года был зарегистрирован первый не-нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы невирапин, и в распоряжение врачей посту­пил новый класс антиретровирусных препаратов. Появился еще один ингибитор протеазы — нелфинавир. Теперь врачи располагали довольно большим арсеналом препаратов и могли вы­бирать. Переносились препараты в большинстве случаев неплохо. Надо принимать 30 таблеток в сутки? Пожалуйста, лишь бы помогло! И это действительно помогало! Количество случаев СПИДа резко сократилось. Всего за 4 года, с 1994 по 1998 год, заболеваемость СПИДом в Европе сократилась более чем в 10 раз — с 30,7% до 2,5%. Некоторые страшные оппортунистические инфекции практически перестали встречаться (Mocroft, 2000). Офтальмологам, которые зани­мались заболеваниями глаз при ВИЧ-инфекции, пришлось переквалифицироваться. Заплани­рованные всего несколькими месяцами раньше крупные клинические исследования, посвящен­ные лечению оппортунистических инфекций, не могли набрать нужное количество пациентов. Хосписы, на содержание которых раньше тратились значительные средства, были вынуждены закрываться или менять сферу деятельности. Первые больные стали покидать хосписы и воз­вращаться к работе. Службы амбулаторного сестринского ухода прекратили свое существование за ненадобностью. Палаты для больных СПИДом стали заполняться другими пациентами. В начале 1997 года появились первые жалобы больных на рост жировых отложений в области живота. Но специалисты поначалу расценили это как добрый знак после многих лет борьбы с истощением и применения пищевых добавок. В состав ингибиторов протеазы входят лактоза с желатином, а на фоне низкой виремии энергозатраты падают. Кроме того, специалисты сочли, что повышенный аппетит для пациентов на фоне меньшей подавленности настроения и хоро- шего физического самочувствия вполне нормален. Пожалуй, единственное, что несколько сму­щало врачей — это худые лица располневших больных. Тем временем росло недовольство па­циентов необходимостью принимать таблетки горстями. В июне 1997 года Управление по контр