Арт и противотуберкулезная терапия

У ВИЧ-инфицированных с неосложненным некавернозным легочным туберкулезом, незави­симо от того, получают они АРТ или нет, стандартная терапия в течение 6 мес бывает столь же эффективной, как у ВИЧ-отрицательных пациентов (Burman, 2001; Chaisson, 1996; Hung, 2003). Если лечебный эффект запаздывает (например, в посевах мокроты через 2 месяца после начала лечения продолжают обнаруживаться МБТ)? длительность общего курса противотуберкулезной терапии продлевают не менее чем до 9 месяцев. При одновременном назначении АРТ и противотуберкулезной терапии следует помнить о не­которых особенностях, которые описаны ниже.

Парадоксальная реакция. После начала противотуберкулезной терапии у пациентов, уже полу­чающих АРТ, наблюдаются парадоксальные реакции (увеличение лимфоузлов, появление ли­хорадки или нарастание инфильтратов в легких). Частота этих реакций у пациентов, уже полу­чающих АРТ на момент противотуберкулезной терапии, в 5 раз выше, чем у пациентов, не получающих АРТ (Breen, 2005). По-видимому, парадоксальная реакция у получающих АРТ ВИЧ-инфицированных пациентов обусловлена тем, что на фоне АРТ происходит усиление им­мунного ответа, опосредованного T-хелперами (TH1) и направленного против антигенов ми-кобактерий (Bourgarit, 2006).

Демаскированный туберкулез и воспалительный синдром восстановления иммунной системы (ВСВИС). «Демаскированный» туберкулез представляет собой прогрессирование ранее неди-агностированного субклинического туберкулеза, который не был выявлен до начала АРТ. При­чиной этого служит восстановление патоген-специфического иммунного ответа в первые не­сколько месяцев АРТ. Восстановление иммунного ответа служит пусковым фактором для «снятия маски» с туберкулеза, который до этого времени протекал субклинически.

Для профи­лактики тяжелых демаскированных форм туберкулеза необходимо проводить скрининговые обследования на наличие субклинически текущего туберкулеза. Необходимо подчеркивать важ­ность этих скрининговых обследований, поскольку они позволяют избежать серьезных ослож­нений. Все пациенты, начинающие прием АРТ на фоне выраженного иммунодефицита, а осо- бенно пациенты, которые начинают АРТ в условиях ограниченных ресурсов, должны пройти скрининговое обследование на туберкулез (включающее микроскопию и посевы биологических жидкостей) независимо от наличия клинических симптомов.

Похожий иммунопатогенетический механизм вызывает другую форму прогрессирования ту­беркулеза, которая развивается как проявление воспалительного синдрома восстановления им­мунной системы (ВСВИС). В этом случае у больных туберкулезом с поздними стадиями ВИЧ-инфекции развивается клиническое ухудшение туберкулеза после начала АРТ. Оказалось, что даже на фоне противотуберкулезной терапии вызываемое АРТ восстановление иммунной си­стемы приводит к нарушению регуляции специфического иммунного ответа.

В результате на­блюдается нарастание клинических симптомов туберкулеза, главным образом из-за присоеди­нения выраженного воспалительного компонента (Lawn, 2008). ВСВИС развивается у 25—60% пациентов с тяжелым иммунодефицитом в первые три месяца приема АРТ (Michaelidis, 2005; Lawn, 2005a) и связан с быстрым вирусологическим и иммунологическим ответом на АРТ. Уро­вень микобактериальных антигенов, а также интенсивность и качество ответной воспалитель­ной реакции служат основными факторами, от которых, по-видимому, зависит появление кли­нических симптомов, а также срок обострения туберкулезной инфекции и ее тяжесть на фоне начала АРТ.

Диагностические критерии ВСВИС были заново сформулированы в международ­ном консенсусном заявлении 2008 года (Meintjes, 2008). Коротко — для диагностики ВСВИС нужны классические симптомы туберкулеза (лихорадка, лимфаденопатия, легочные инфильт­раты, неврологические симптомы, серозиты). Примечательно, что более чем 10% случаев об­острения туберкулеза как проявления ВСВИС в странах с высокой распространенностью ту­беркулеза, были вызваны микобактериями, устойчивыми к рифампину, у которых раньше эта устойчивость не выявлялась (Meintjes, 2009).

Тем не менее, несмотря на то, что ВСВИС может приводить к парадоксальному ухудшению клинического состояния, диагноз туберкулеза не должен быть препятствием для назначения АРТ пациентам с поздними стадиями ВИЧ-инфекции. Результаты различных исследований подтверждают, что одновременное назначение АРТ и противотуберкулезной терапии у паци­ентов с количеством лимфоцитов менее 200 мкл-1 значительно улучшает показатели выживае­мости (Schiffer, 2007; Velasco, 2009). Более того, в недавно проведенном рандомизированном исследовании было продемонстрировано, что, по крайней мере, в условиях ограниченных ре­сурсов, АРТ способна снижать смертность даже у пациентов с относительно сохранной иммун­ной системой (т.

е. при количестве лимфоцитов CD4 200—500 мкл-1) (Karim, 2009). Соблюдение режима терапии. Крайне сложно добиться строгого соблюдения режима терапии по причине большого количества таблеток антиретровирусных и противотуберкулезных пре­паратов, назначаемых одновременно, и усиливающих друг друга токсических эффектов препа­ратов.

Для успеха противотуберкулезной терапии крайне важно строгое соблюдение режима приема препаратов в течение всего курса лечения. В случае недостаточного соблюдения режима приема препаратов часто развивается устойчивость к ним возбудителя туберкулеза и, как след­ствие, возникают рецидивы. В связи с этим ВОЗ рекомендует включать всех пациентов с ту­беркулезом в программы лечения под медицинским контролем (DOT).

Лекарственные взаимодействия. Между антиретровирусными и противотуберкулезными препа­ратами существует много лекарственных взаимодействий (см. таблицы 3 и 4). И рифампин, и ингибиторы протеазы метаболизируются изоферментом 3A системы цитохрома P450.

По­скольку при их одновременном применении сывороточные уровни становятся непредсказуе­мыми, одновременное применение рифампина с ингибиторами протеазы в целом не рекомен­дуется (исключения: ритонавир ± саквинавир и усиленный дополнительной дозой ритонавира лопинавир) (OARAC, 2008) (см. таблицу 3). Одновременно с противотуберкулезной схемой, включающей рифампин, для лечения ВИЧ-инфекции можно назначить либо комбинацию двух НИОТ с эфавирензом, либо субоптимальную комбинацию трех НИОТ.

Вместо рифампина од­новременно с АРТ можно назначить рифабутин, поскольку он в меньшей степени индуцирует изофермент 3A системы цитохрома P450. Однако при одновременном назначении с АРТ не­обходима коррекция дозы рифабутина (см. таблицу 4).

Таблица 3. Рекомендации по одновременному применению антиретровирусной терапии с рифампином* ПрепаратКоррекция дозы АРВ препаратаКоррекция дозы рифампинаАтазанавирНе назначать одновременноНе назначать одновременноДарунавирНе назначать одновременноНе назначать одновременноФосампренавирНе назначать одновременноНе назначать одновременноИндинавирНе назначать одновременноНе назначать одновременноНелфинавирНе назначать одновременноНе назначать одновременноLPV/rLPV/r 400/100 мг 2 раза в сутки + дополнительно ритонавир 300 мг 2 раза в суткиНе требуетсяSQV/r400 мг два раза в сутки/400 мг 2 раза в суткиНе требуется (600 мг/сут)ТипранавирНе назначать одновременноНе назначать одновременноЭфавиренз600 мг (60 кг) 1 раз в сутки (Matteelii, 2007)Не требуется (600 мг/сут)Невирапин200 мг два раза в суткиНе требуетсяДелавирдинНе назначать одновременноНе назначать одновременноМаравирок600 мг 2 раза в суткиНе требуется (CDC, 2007)Ралтегравир800 мг 2 раза в суткиНе требуется (рекомендации производителя) * Рекомендации консультативного совета по клиническим исследованиям в области СПИДа (Office of AIDS Rese­arch Advisory Council, OARAC) Министерства здравоохранения и социальных служб (DHHS), 2008 (с изменениями)Таблица 4. Рекомендации по одновременному применению антиретровирусной терапии с рифабутином* ПрепаратКоррекция дозы АРВ препаратаКоррекция дозы рифампинаАмпренавирНе требуетсяУменьшить до 150 мг/сут или до 300 мг 3 раза в неделюФосампренавирНе требуетсяУменьшить до 150 мг/сут или до 300 мг 3 раза в неделюАтазанавирНе требуетсяУменьшить до 150 мг через день или до 150 мг 3 раза в неделюДарунавирНе требуетсяУменьшить до 150 мг через день или до 150 мг 3 раза в неделюDRV/rНе требуетсяУменьшить до 150 мг через день или до 150 мг 3 раза в неделюИндинавирУвеличить дозу до 1000 мг 3 раза в суткиУменьшить до 150 мг/сут или до 300 мг 3 раза в неделюIDV/rНе требуетсяУменьшить до 150 мг через день или до 150 мг 3 раза в неделюНелфинавирУвеличить дозу до 1000 мг 3 раза в суткиУменьшить до 150 мг/сут или до 300 мг 3 раза в неделюРитонавирНе требуетсяУменьшить до 150 мг через день или до 150 мг 3 раза в неделюСаквинавирНе назначать одновременноLPV/rНе требуетсяУменьшить до 150 мг через день или до 150 мг 3 раза в неделюSQV/rНе требуетсяУменьшить до 150 мг через день или до 150 мг 3 раза в неделюТипранавирНе требуетсяУменьшить до 150 мг через день или до 150 мг 3 раза в неделюЭфавирензНе требуетсяУвеличить до 450-600 мг/сут или до 600 мг 3 раза в неделюНевирапинНе требуетсяНе требуется (300 мг/сут)ДелавирдинНе назначать одновременно * Рекомендации консультативного совета по клиническим исследованиям в области СПИДа (Office of AIDS Research Advisory Council, OARAC) Министерства здравоохранения и социальных служб (DHHS), октябрь 2008 (с изменениями) Пока получено очень мало данных о применении рифампина одновременно с некоторыми ан-тиретровирусными препаратами, такими как тенофовир, ралтегравир, типранавир и маравирок. И опять, не следует назначать рифампин одновременно с ИП по причине индукции изофер-мента 3A системы цитохрома P450. Маравирок следует применять только под медицинским контролем. Рифампин также индуцирует изофермент 1A1 системы уридиндифосфат-глюкуро-нозилтрансфераз, что приводит к повышению глюкуронизации и снижению сывороточных уровней ралтегравира (Merck, 2009). Не отмечалось значимых лекарственных взаимодействий рифампина с тенофовиром и энфувиртидом (Boyd, 2003; Droste, 2005). Приоритетность. Лечение активного туберкулеза всегда клинически более важно, чем лечение ВИЧ-инфекции. Развитие туберкулеза у больных с выраженным иммунодефицитом (количе­ством лимфоцитов CD4 менее 100 мкл-1), которые ранее не получали АРТ, характеризуется вы­сокой смертностью. Поэтому таким пациентам показано одновременное лечение обеих инфек­ций (Dean, 2002; Velasco, 2009).

Даже в этой ситуации сначала рекомендуется начать лечение туберкулеза и отложить АРТ хотя бы на 2 недели. Если противотуберкулезные средства хорошо переносятся, можно начинать АРТ. Такие больные должны находиться под медицинским на­блюдением, поскольку у них высок риск парадоксальной реакции и перекрывающихся побоч­ных эффектов лекарственных препаратов.

У больных туберкулезом с количеством лимфоцитов CD4 100—200 мкл-1 противотуберкулезную терапию начинают немедленно, а АРТ откладывают на 2 и более месяца: к этому времени боль­ной перейдет на поддерживающую терапию и количество противотуберкулезных средств сни­зится вдвое. У больных туберкулезом с количеством лимфоцитов CD4 более 200 мкл-1 обычно рекомендуется начинать АРТ после завершения курса лечения туберкулеза. У больных, у кото­рых туберкулез развился на фоне АРТ, антиретровирусную терапию продолжают, но при не­обходимости корректируют с учетом совместимости антиретровирусных и противотуберкулез­ных средств (Dean, 2002).

У пациентов с выраженным иммунодефицитом сохраняется высокий риск развития туберку­леза, несмотря на АРТ, поскольку у таких пациентов на фоне АРТ не происходит полного вос­становления иммунной системы (Lange, 2003; Lawn, 2005a+b; Bonnet, 2006; Sutherland, 2006).