Блокаторы рецепторов cxcr4

На ранних стадиях инфекции у большинства пациентов обнаруживаются R5-тропные вирусы; Х4-тропные вирусы появляются на более поздних стадиях. Х4-тропные вирусы обнаруживаются примерно у 50% пациентов с обширным анамнезом антиретровирусной терапии (Hoffmann, 2007). Таким образом, теоретически, возможность блокирования рецепторов CXCR4 очень при­влекательна, поскольку возможности лечения таких пациентов ограничены, и блокада рецеп­торов CXCR4 принесет им большую пользу. Интересной возможностью представляется терапия комбинацией из блокаторов рецепторов CXCR4 и CCR5.

Однако в разработке блокаторов ре­цепторов CXCR4 пока удалось продвинуться намного меньше, чем в разработке блокаторов ре­цепторов CCR5 (Khan, 2007). В основном это объясняется тем, что, теоретически, блокада ре­цепторов CCR5 не должна приводить к тяжелым последствиям для человеческого организма, поскольку лица с врожденным генетическим дефектом рецепторов CCR5 здоровы. Напротив, случаи врожденного дефекта рецепторов CXCR4 у людей с минимальными последствиями для здоровья неизвестны.

Блокада рецепторов CXCR4 у животных приводила к тяжелым побочным эффектам, в том числе к нарушению ангиогенеза, гемопоэза и развития головного мозга (Tac-hibana, 1998; Nagasawa, 1998; Zou, 1998). Безусловно, необходимы годы фундаментальных на­учных изысканий, прежде чем можно будет начать проведение крупных клинических исследо­ваний. В уже проведенных клинических исследованиях был выявлен интересный побочный эффект: оказалось, что некоторые блокаторы рецепторов CXCR4 способны мобилизовывать стволовые клетки.

Поэтому один из первых пробных препаратов, AMD 3100, который получил название «плексифор», сейчас изучается как фактор роста для лейкоцитов, а также как альтер­натива Г-КСФ (Uy, 2008). Однако очевидно, что такой эффект у препарата, предназначающе­гося для длительной терапии ВИЧ-инфекции, крайне нежелателен. AMD 11070 — блокатор рецепторов CXCR4, разработанный компанией AnorMED.

Переноси­мость AMD 070 у здоровых добровольцев была хорошей, однако у них часто развивался лейко­цитоз (Stone, 2004). Эффективность у ВИЧ-инфицированных пациентов с популяцией вируса с двойным (смешанным) тропизмом была доказана в двух пилотных исследованиях (Moyle, 2007; Saag, 2007). Через 10 дней монотерапии вирусная нагрузка снизилась не менее чем на 1 lg (в 10 раз) у 7 из 15 пациентов.

Однако в 2007 году испытания препарата были досрочно прекра­щены по причине гепатотоксичности. AMD 11070 и его предшественник AMD 3100 связы­ваются с разными участками рецептора CXCR4, поэтому, возможно, именно здесь кроется путь к созданию нового, более мощного и менее токсичного блокатора рецепторов CXCR4 (Wong, 2007). По крайней мере начало было положено — был создан препарат AMD 11070 и получены доказательства его эффективности.

KRH-3955 И KRH-3140 — два новых блокатора рецепторов CXCR4, эффективность которых была доказана в экспериментах на мышах (Tanaka, 2006). Кроме того, сейчас проходит докли­нические испытания препарат POL3026, который, возможно, будет способен подавлять сдвиг в сторону X4-тропизма вируса у пациентов, получающих блокаторы рецепторов CCR5 (Mon- cunill, 2008).