Болезнь ходжкина (лимфогранулематоз)

У ВИЧ-инфицированных заболеваемость лимфогранулематозом в 5—15 раз выше, чем у ВИЧ-отрицательных. Некоторые варианты лимфогранулематоза (например, смешанноклеточный вариант и вариант с подавлением лимфоидной ткани) у ВИЧ-инфицированных встречаются еще чаще (Frisch, 2001). Несмотря на повышенную заболеваемость лимфогранулематозом среди ВИЧ-инфицированных, а также на накапливающиеся доказательства отчетливой связи по крайней мере двух вышеуказанных вариантов лимфогранулематоза с иммунодефицитом, ВИЧ-ассоциированный лимфогранулематоз не включен в число СПИД-индикаторных заболеваний. Появляется все больше данных, что заболеваемость ВИЧ-ассоциированным лимфогранулема­тозом повышается при улучшении состояния иммунной системы.

По данным нескольких ис­следований, заболеваемость лимфогранулематозом за последние несколько лет увеличилась (Clifford 2005; Biggar 2006; Engels 2008). В наблюдаемой нами когорте больных мы обнаружили существенные различия между НХЛ и лимфогранулематозом (Wyen, 2008). В то время как НХЛ в большинстве случаев диагностировалась у ранее не получавших АРТ пациентов, лимфогра­нулематоз в основном развивался у пациентов, получающих вирусологически эффективную АРТ.

У 54% пациентов с ВИЧ-ассоциированным лимфогранулематозом на момент установле­ния диагноза вирусная нагрузка ВИЧ была ниже порога определения (НХЛ: 21%, P

Кроме того, взаимодействия CD40-CD40L и сопутствующая инфекция виру­сом Эпштейна-Барр могут способствовать выраженной активации ядерного фактора NFkB, ко­торый подавляет апоптоз клеток Рид-Штернберга. Обычно диагноз устанавливается уже на поздней стадии заболевания, когда часто обнаружи­ваются экстранодальные очаги и тенденция к формированию более тяжелого варианта (Tirelli, 1995; Rapezzi, 2001; Thompson, 2004). Поражение средостения у ВИЧ-инфицированных встре­чается значительно реже, чем у не инфицированных ВИЧ пациентов.

Еще одно отличие от лим­фогранулематоза у ВИЧ-отрицательных пациентов — это преобладание случаев с выявлением клеток Рид-Штернберга, а также отчетливая связь с инфекцией вирусом Эпштейна-Барр, ча­стота которой в разных исследованиях составляла 80—100%. Поэтому вирус Эпштейна-Барр считается важным этиологическим фактором в развитии ВИЧ-ассоциированного лимфогра­нулематоза. В отличие от ВИЧ-отрицательных пациентов, у которых лимфогранулематоз хорошо поддается лечению, прогноз у ВИЧ-положительных пациентов с лимфогранулематозом в эпоху до по­явления ВААРТ был неблагоприятным.

Почти во всех когортных исследованиях, проведенных до наступления эпохи ВААРТ и включавших более 20 ВИЧ-инфицированных больных лимфо­гранулематозом, медиана продолжительности жизни составляла всего 15—20 месяцев (Andrieu, 1993; Errante, 1999; Tirelli, 1995; Levine, 2000). Лимфогранулематоз у ВИЧ-инфицированных хуже поддавался терапии, чем у ВИЧ-отрицательных. Частота полных ремиссий составляла 40— 80%; часто развивались инфекционные осложнения и осложнения со стороны системы крови.

Эта мрачная картина резко изменилась после появления комбинированной АРТ. В нашей мно­гоцентровой когорте, включающей 56 пациентов, медиана продолжительности жизни соста­вила 40 месяцев. Среди пациентов, получавших эффективную АРТ, двухлетняя выживаемость составила 84%, что весьма обнадеживает (Hoffmann, 2004).

В других исследованиях также от­мечено улучшение прогноза на фоне ВААРТ (Ribera, 2002; Gmard, 2003; Berenguer, 2008).

Клинические проявления

В большинстве случаев отмечаются B-симптомы. Как правило, диагноз устанавливается уже на поздней стадии, когда есть экстранодальные очаги. Опухоли плотные, неподвижные или ту-гоподвижные и безболезненные; не всегда возможно отличить их от ВИЧ-лимфаденопатии и туберкулезного лимфаденита.

Диагностика

Как и при обследовании больного с НХЛ, необходимо установить стадию заболевания (см. со­ответствующий раздел). Диагностическая лимфаденэктомия имеет даже большее значение, чем при НХЛ, поскольку пункционной биопсии для установления диагноза в большинстве случаев недостаточно. Лучше поставить диагноз после одного хирургического вмешательства, чем терять драгоценное время и подвергать больного повторным пункциям и мучительному ожиданию результата. Во многих клиниках лимфаденэктомия может выполняться амбулаторно. Как и при обследовании на НХЛ, материал, по возможности, следует направить в специализи­рованную лабораторию. Поскольку для лечения используется блеомицин, перед началом хи­миотерапии необходимо исследовать функцию внешнего дыхания.

Лечение

Для лечения лимфогранулематоза у ВИЧ-инфицированных пациентов должна использоваться риск-адаптированная стратегия лечения с применением стандартных протоколов для лечения лимфогранулематоза у не инфицированных ВИЧ пациентов. Важно добиться полной ремиссии. В одном относительно крупном когортном исследовании было доказано независимое влияние только одной переменной на общую выживаемость — достижение полной ремиссии (Berenguer, 2008). При ограниченной стадия по Энн-Арборской классификации, без факторов риска) и про­межуточной стадия по Энн-Арборской классификации, при наличии факторов риска) стадиях многие клиницисты по-прежнему предпочитают применять классическую схему ABVD (четыре двойных цикла, см. таблицу 4) для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. ABVD — комбинированная схема химиотерапии адриамицином, блеомицином, винбластином и дакар-базином. Лечение можно проводить амбулаторно.Таблица 13.4. Схема ABVD (4 двойных цикла, повтор с 29 го дня)* Адриамицин (=доксорубицин)Doxo Cell®, Адриабластин®25 мг/м2 внутривенно в дни 1-й + 15-йБлеомицинБлеомицин Гексал®, Bleo-Cell®10 мг/м2 внутривенно в дни 1-й + 15-йВинбластинВелбе®, Винбластин Гексал®6 мг/м2 внутривенно в дни 1-й + 15-йДакарбазин (DTIC)Detimedac®375 мг/м2 внутривенно в дни 1-й + 15-й * Из-за выраженной эметогенности («тошнотворности») дакарбазина следует назначать блокатор 5-HT3-рецепто-ров, например, гранисетрон, трописетрон или ондасетрон.Германская группа, проводящая исследования болезни Ходжкина (German Hodgkin Study Group), в последние годы для лечения ВИЧ-отрицательных больных с поздними стадиями лим­фогранулематоза (т. е. со стадиями, на которых диагностируется большинство случаев ВИЧ-ассоциированного лимфогранулематоза) использует схему BEACOPP, в основном с наращива­нием доз. По частоте ответа на терапию и отдаленной выживаемости эта схема более эффективна, чем ABVD. Однако схема BEACOPP более токсична. Будут ли такие же хорошие результаты получены при ВИЧ-ассоциированном лимфогранулематозе, пока неясно. Учитывая предварительные публикации и наш собственный опыт, применение схемы BEACOPP у ВИЧ-инфицированных представляется возможным (Hartmann, 2003). Сегодня накапливается все больше обнадеживающего опыта по использованию Стэнфордского протокола V (Spina, 2002).