Что понимается под «выздоровлением» от вич-инфекции?

Важный вопрос — нужна ли для выздоровления от ВИЧ-инфекции полная элиминация вируса из организма. Иными словами, нужно ли добиваться устранения всех вирусных частиц ВИЧ из организма? «Выздоровление» может также означать, что организм способен справляться с ин­фекцией самостоятельно, без лекарственных препаратов. Примером тому может служить гер­петическая инфекция, когда в организме человека пожизненно присутствует небольшое коли­чество вирусных частиц.

У некоторых пациентов эта цель уже достигнута. Их называют «элитными контроллерами»; не­сколько таких человек можно найти среди пациентов любого крупного центра по лечению ВИЧ-инфекции. У них в течение многих лет сохраняется нормальное количество лимфоцитов CD4, и, что еще более впечатляет, вирусная нагрузка остается ниже порога определения не­смотря на отсутствие АРТ (см.

таблицу 6.4.6). Таблица 6.4.6. Описание клинического случая «элитного контроллера» (пациента с длительным непрогрессирующим течением ВИЧ-инфекции) ДатаАРТКол-во лимфоцитов CD4, мкл-1РНК ВИЧ, копий/млАпрель 2003 г.Острая ВИЧ-инфекция (сероконверсия)203 (8%)> 1 миллионаАпрель 2003 г.Начало АРТ (AZT+3TC+IDV/r)412 (12%)> 1 миллионаЯнварь 2004 г.АРТ прекращена через 8 месяцев838 (52%)Примечание: Польза от назначения АРТ во время острой инфекции пока не установлена. Подобное благопри­ятное течение инфекции также наблюдается у некоторых пациентов, не получавших АРТ во время острой инфекции.

У таких пациентов вирусные частицы ВИЧ в очень небольшом количестве можно обнаружить либо в крови, используя ультрачувствительные методики, либо в лимфоузлах. Дефект корецеп­торов есть не у всех «элитных контроллеров». Однако, что же тогда делает ВИЧ-специфический иммунный ответ у таких пациентов столь эффективным?

Что вызывает столь выраженное сни­жение жизнеспособности вируса? Есть ли объяснения этому феномену на генетическом уровне? Это только часть вопросов, на которые пытаются найти ответы многие ведущие группы иссле­дователей.

Проблема, связанная с латентными резервуарами

На данный момент элиминация вируса, то есть полное уничтожение ВИЧ в организме, невоз­можно. Основная причина связана с формированием сохраняющихся пожизненно резервуаров ВИЧ из ВИЧ-инфицированных латентных клеток (Saksena, 2003). Даже спустя годы успешного подавления репликации ВИЧ транскрипция вируса продолжается (Finzi, 1999; Furtado, 1999; Zhang, 1999; Sharkey, 2000). Латентно инфицированные клетки находятся прежде всего в крови, но присутствуют также и в лимфатических узлах, и в сперме (Lafeuillade, 2001; Nunnari, 2002). Репликация вируса также продолжается в клетках желудочно-кишечного тракта, даже при от­сутствии определимой концентрации вируса в крови. Сколько же времени нужно для устранения всех латентно инфицированных клеток? В одном недавнем исследовании с участием 62 пациентов, у которых в течение 7 лет на фоне АРТ ви­русная нагрузка не определялась, было установлено, что период полужизни «спящих» лимфо­цитов, латентно зараженных ВИЧ, составляет 44,2 месяца (Siliciano, 2003). Было подсчитано, что для устранения всех этих лимфоцитов потребовалось бы 73,4 года. Даже в жестко отобран­ной группе пациентов, у которых в течение по крайней мере трех лет на фоне стабильной АРТ не наблюдалось ни одного скачка вирусной нагрузки и в целом количество пораженных лим­фоцитов уменьшалось несколько быстрее, чем у прочих больных, для полного устранения ре­зервуаров ВИЧ потребовалось бы 51,2 года. На сегодняшний день во многих исследованиях из­учаются возможности воздействия на латентные резервуары с помощью новых препаратов, таких как ингибиторы интегразы или ингибиторы проникновения. В пользу этого подхода сви­детельствуют результаты другого исследования с участием ранее не получавших АРТ пациентов, в котором уровень виремии в плазме крови на фоне приема ралтегравир-содержащей схемы АРТ снижался до неопределимого намного быстрее, чем на фоне приема эфавиренз-содержа-щей схемы АРТ (Murray, 2007). В другом исследовании с участием ранее получавших АРТ па­циентов было доказано, что ралтегравир оказывает более выраженный эффект в отношении снижения уровня провирусной ДНК по сравнению с другими препаратами (Arponen, 2008). Од­нако, есть сомнения в том, что этот эффект в той же степени относится к латентным резервуа­рам ВИЧ. Пока не удалось доказать пользу от усиления текущей схемы лечения ралтегравиром (Ghandi, 2009; Jones, 2009; Luna, 2009). На сегодняшний день некоторые клиницисты считают, что полная элиминация вируса на фоне терапии антиретровирусными препаратами стандарт­ных групп невозможна (Shen, 2008; Siliciano, 2009). Латентные резервуары ВИЧ представляют собой весьма неоднородную популяцию клеток, ста­бильность которой, возможно, даже не зависит от остаточной репликации ВИЧ. Таким образом, даже полного подавления репликации вируса недостаточно, чтобы полностью устранить его из организма (Strain, 2004). На латентные резервуары пытались воздействовать разными препа­ратами (ИЛ-2, гидроксимочевина, моноклональные антитела к CD8), однако ни одна попытка не были успешной (Kulkosky, 2002; Pomerantz, 2002). Летом 2005 года появились результаты пи­лотного исследования вальпроевой кислоты, которые привлекли большое внимание. Этот про-тивосудорожный препарат, представляющий собой ингибитор деацителазы гистонов, по-ви­димому, обладает способностью устранять ВИЧ из покоящихся Т-лимфоцитов (Lehrman, 2005). У трех из четырех ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне приема вальпроевой кислоты су­щественно уменьшилось количество инфицированных покоящихся Т-лимфоцитов, и их пе­риод полужизни уменьшился до 2—3 месяцев — результат, который значительно отличался от полученного в других исследованиях (Siliciano, 2003). Результаты последующих исследований заставили усомниться в этом эффекте вальпроевой кислоты (Steel, 2006; Siliciano, 2007). Латентно инфицированные клетки отличаются от неинфицированных клеток мельчайшими признаками, которые невозможно уловить методами, доступными в большинстве клиник. Кроме того, эти признаки неспецифичны. Устранить латентные резервуары или уничтожить всех инфицированные клетки памяти без недопустимо высоких токсичных побочных эффектов пока не удается. Извлечение генома ВИЧ из инфицированных клеток с помощью особых ре-комбиназ получилось выполнить в лабораторных условиях, однако предстоит еще долгий путь до внедрения этого метода в клиническую практику (Sakar, 2007). Кроме того, предстоит вы­яснить, какую пользу принесет добавление антиретровирусных препаратов новых групп или препаратов для иммунотерапии к стандартным, классическим схемам АРТ. Учитывая крайне сложное строение иммунной системы, а