Цитомегаловирусный ретинит

Цитомегаловирусная инфекция распространена повсеместно. В Германии серопревалентность (доля лиц, серопозитивных к цитомегаловирусу (ЦМВ)) среди населения составляет 50—70%, а среди гомосексуальных мужчин — более 90%. При тяжелом иммунодефиците (числе лимфоцитов CD4 менее 50 мкл-1) реактивация цитомегаловирусной инфекции может привести к ретиниту. В прошлом цитомегаловирусный ретинит у больных СПИДом встречался часто и приводил к слепоте почти в 30% случаев.

Сегодня ретинит развивается в основном у больных, которые не получали АРТ, и нередко бывает первым диагностированным проявлением ВИЧ-инфекции (Jacobson, 2000). Воспалительный цитомегаловирусный ретинит, обычно в сочетании с тяжелым эндофтальмитом (витреитом), может развиваться также как проявление воспали­тельного синдрома восстановления иммунной системы (см. ниже).

Без своевременной диагностики и лечения ЦМВ-ретинит приводит к потере зрения. Почти всегда нарушения зрения обусловлены необратимыми органическими изменениями в глазу, которые сохраняются даже при правильном лечении. Поэтому ЦМВ-ретинит остается опасным заболеванием, хотя на фоне АРТ прогноз существенно улучшается (Goldberg, 2003; Salzberger, 2005; Thorne, 2006).

Другие проявления диссеминированной ЦМВ-инфекции встречаются редко (они составляют около 15% случаев). Возможно поражение любого органа, чаще встречаются пневмония, язвенный эзофагит, колит и энцефалит; описаны также случаи синусита (Jutte, 2001). Клиническая картина зависит от локализации инфекции.

Нередко диагноз поставить трудно, иногда это можно сделать только с помощью гистологического исследования биоптата (Goodgame, 1993). Данных о лечении этих инфекций недостаточно, поэтому обычно назначают такую же системную терапию, как при ЦМВ-ретините (Whitley, 1998).

Клинические проявления

При любом остром и подостром нарушении зрения, например, при появлении нечеткости или «затуманивания» зрения или «плавающих мушек», особенно только на одном глазу, нужно про­вести немедленное (по возможности, в тот же день) офтальмологическое обследование. Симп­томатика ЦМВ-ретинита — это неотложная ситуация. Если в поле зрения появилось черное пятно, оно останется навсегда. Причиной внезапной потери зрения в половине случаев яв­ляется поражение заднего полюса (ретинит первой зоны). Кроме того, потеря зрения часто бы­вает обусловлена отслойкой сетчатки на фоне ретинита или катарактой (Thorne, 2006). Лечение ЦМВ-ретинита только предотвращает дальнейшее ухудшение зрения, но не способно устранить уже возникшие дефекты. Боль в глазу, жжение, слезотечение и раздражение конъ­юнктивы для ЦМВ-ретинита не характерны. Однако часто возникают общие симптомы си­стемной инфекции, например, лихорадка и потеря веса.

Диагностика

Диагноз устанавливается при осмотре глазного дна, при выявлении беловатых экссудатов, обычно на периферии сетчатки, которые порой может увидеть и правильно истолковать только опытный врач. ЦМВ-ретинит сегодня встречается редко, поэтому у врачей часто возникают трудности с установлением диагноза. Неправильный офтальмологический диагноз приводит к потере драгоценного времени, за которое больной может утратить зрение полностью и безвозвратно. Поэтому если офтальмолог затрудняется с трактовкой найденных изменений, лучше всего начать лечение валганцикловиром внутрь и направить пациента в более крупную клинику, в которой есть офтальмолог, специализирующийся на лечении ВИЧ-инфицирован­ных. Кроме того, очень важно предоставлять офтальмологам информацию о состоянии иммунной системы пациента. При выраженном иммунодефиците и количестве лимфоцитов CD4 менее 100 мкл-1 на первое место в дифференциальной диагностике выходит токсоплаз-менный хориоретинит. Если же количество лимфоцитов CD4 выше 100 мкл-1, ЦМВ-ретинит маловероятен, и нужно исключать другие вирусные инфекции (вызванные вирусом простого герпеса, вирусом Varicella-zoster), А также нейросифилис.

Цитомегаловирусные изменения сетчатки нужно также дифференцировать с ватообразными очагами, которые нередко обнаруживаются у ВИЧ-инфицированных с высокой вирусной нагрузкой. Множественные мелкие очаги без кровоизлияний и экссудатов почти никогда не встречаются при ЦМВ-ретините и почти всегда оказываются ватообразными изменениями сетчатки. Двусторонний ЦМВ-ретинит также почти не встречается.

Эндофтальмит (витреит) развивается редко, за исключением больных с синдромом восстановления иммунной системы. Серологические исследования при ЦМВ-инфекции обычно бесполезны (антитела класса IgG обнаруживаются почти всегда, антитела класса IgM не показательны). В диагностике больше помогают ПЦР на ЦМВ и определение в крови антигена pp65 (ЦМВ-специфического фосфопротеина).

При отрицательных результатах этих исследований ЦМВ-ретинит или его рецидив маловероятны. Чем выше вирусная нагрузка ЦМВ в крови, тем выше риск клинически выраженной ЦМВ-инфекции. У больных с положительной ПЦР на ЦМВ риск заболевания повышен в 3—5 раз (Casado, 1999; Nokta, 2002).

Положительный результат ПЦР на ЦМВ также является независимым прогностическим фактором неблагоприятного прогноза (Deayton, 2004; Jabs, 2005; Wohl, 2005). Как и в отношении токсоплазмоза, в последние годы прилагаются уси­лия для получения более точной оценки антиген-специфического иммунного ответа на цито-мегаловирус (Jacobsen, 2004), однако в клинической практике такие исследования пока не при­меняются.

Лечение

Лечение ЦМВ-ретинита нужно всегда начинать быстро, контролируя его эффективность с по­мощью регулярных осмотров глазного дна поначалу не реже 1 раза в неделю. Рекомендуется делать фотографии глазного дна. Продолжительность первого этапа лечения (индукционной терапии) составляет 2—3 недели — до рубцевания очагов. Инфекционист, занимающийся лечением ВИЧ-инфекции, и офтальмолог должны тесно сотрудничать, особенно на первом этапе лечения; им следует совместно обсуждать состояние больного, по возможности, несколько раз в неделю. После рубцевания очагов дозу препарата снижают и переходят на поддерживающее лечение. Появление АРТ существенно улучшило прогноз при ЦМВ-инфекции. Поэтому всем больных с ЦМВ-ретинитом нужно начинать АРТ как можно скорее. На фоне АРТ может восстановиться ЦМВ-специфический иммунный ответ (Komandouri, 1998), благодаря чему ЦМВ-виремия может исчезнуть через несколько недель даже без специфической терапии (Deayton, 1999; O'-Sullivan, 1999). Однако, если ЦМВ-ретинит уже развился, нужно безотлагательно начинать специфическое лечение ЦМВ-инфекции, поскольку восстановление иммунной системы может занять несколько месяцев.

Системная терапия

Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира с хорошей биодоступностью (всасываемостью) при приеме внутрь. В рандомизированном исследовании (Martin, 2002), включавшем 160 больных с ретинитом, были получены впечатляющие результаты: валганцик-ловир при приеме внутрь по эффективности не уступал ганцикловиру, вводимому внутривенно. Профиль токсичности у обоих препаратов примерно одинаков, поэтому при лечении валган-цикловиром внутрь требуется столь же частое определение показателей клинической крови, как и при инфузиях ганцикловира. Кроме того, необходимо назначать эти препараты только при наличии четких показаний. Назначение валганцикловира только при обнаружении антител класса IgM (при отсутствии установленного ЦМВ-поражения какого-либо органа) не только влечет большие затраты (поскольку валганцикловир —дорогостоящий препарат), но и сопро­вождается ненужным риском побочных эффектов. Другие препараты для системной терапии во многом утратили свое значение и применяются сейчас только при рецидивах ЦМВ-ретинита. При непереносимости валганцикловира или при намного реже (Martin, 2007) встречающейся устойчивости к нему (Drew, 1999) можно исполь­зовать фоскарнет. Недостатки фоскарнета — необходимость ежедневных инфузий препарата, токсическое действие на почки и образование очень болезненных язв на половом члене. При лечении фоскарнетом необходимо обеспечивать адекватную гидратацию с помощью интенсив­ного введения инфузионных растворов. Иногда применяется цидофовир, хотя сравнительных исследований его эффективности не про­водилось. Преимущества, связанные с длительным периодом полувыведения (препарат можно вводить 1 раз в неделю), перевешиваются значительной нефротоксичностью препарата (Plosker, 1999). Несмотря на строгое соблюдение режима инфузионной терапии уровень креатинина по­вышался почти у каждого второго больного (см. главу 31 «Описания лекарственных препаратов»). Анализ данных трех крупных исследований, проведенных в 1990—1997 годах, показал, что до­полнительное назначение больным с цитомегаловирусным ретинитом Г-КСФ (филграстима) улучшает выживаемость. В частности, сократилась частота бактериальных инфекций. Однако объяснений этому эффекту не было найдено даже при тщательном анализе. Сегодня лечение филграстимом не рекомендуется для широкого применения (Davidson, 2002).

Местное лечение

Оценку эффективности и безопасности прошли несколько методов местного лечения ЦМВ-ре-тинита (обзор: Smith, 1998). В руках опытного офтальмолога эти методы безопасны и редко дают осложнения (инфекции, кровотечения), однако у них есть определенные недостатки. Еже­недельные инъекции ганцикловира или фоскарнета в стекловидное тело, а также установка медленно высвобождающих лекарственное вещество внутриглазных имплантатов с заменой каждые 6—9 мес (Витрасерт®) не предотвращают ни развитие ретинита во втором глазу, ни по­явление внеглазных очагов инфекции (Martin, 1999). То же самое относится и к фомивирсену (Витравен®) — антисмысловому олигонуклеотиду для инъекций в стекловидное тело, который очень эффективен также против полирезистентных штаммов ЦМВ (Perry, 1999). С появлением АРТ и валганцикловира значимость местной терапии уменьшилась, и некоторые препараты для местного лечения в продажу больше не поступают.