Динамика вирусной нагрузки на фоне арт

Определение вирусной нагрузки, введенное в клиническую практику в 1996—1997 годах, пол­ностью изменило подходы к лечению ВИЧ-инфекции. Передовые исследования группы под руководством Дэвида Хо (David Ho) показали, как развивается ВИЧ-инфекция In vivo (Ho, 1995; Perelson, 1996). Изменение вирусной нагрузки на фоне антиретровирусной терапии отражает соотношение процессов репликации и элиминации вируса. Уже через две недели после начала АРТ концентрация ВИЧ-1 в плазме крови уменьшается на 99% (Perelson, 1997). По данным од­ного крупного когортного исследования, через 4 недели лечения у 84% больных вирусная на­грузка стала ниже 1000 копий/мл. Кривая снижения вирусной нагрузки носит двухфазный ха­рактер: в первые 3—6 недель после начала лечения вирусная нагрузка падает очень резко, а затем —на протяжении долгого времени — медленно снижается (Wu, 1999). Чем выше была вирусная нагрузка перед началом терапии, тем дольше она остается определи­мой. По данным одного исследования, вирусная нагрузка 1000 копий/мл падает до неопреде­лимого уровня через 15 дней, а 1 000 000 копий/мл — через 113 дней (Rizzardi, 2000). На рис. 6.11.1 показана типичная двухфазная кривая снижения исходно высокой вирусной нагрузки. 10000000 1000000 100000 10000 1000 10010день 0

Рис. 6.11.1. Типичная двухфазная кривая снижения вирусной нагрузки на фоне АРТ. Исходно вирусная нагрузка была чрезвычайно высокой; снижение до уровня ниже 50 мл-1 произошло только на 32-й неделе лечения. Обратите внимание на временный подъем вирусной нагрузки на 24-й неделе. Возможно, он обусловлен вариабельностью результатов в пределах одного метода. Схема АРТ не менялась. Возможность прогнозирования успеха лечения в самом его начале изучалась во многих исле-дованиях (Demeter, 2001; Kitchen, 2001; Lepri, 2001; Thiabut, 2000). По данным исследования с участием 124 пациентов, снижение вирусной нагрузки менее чем на 0,72 lg за первую неделю терапии послужило прогностическим фактором неэффективности лечения у более 99% паци­ентов (Polis, 2001). В другом проспективном исследовании была доказана возможность пред­сказывать вирусологическую эффективность лечения через 48 недель по результатам, получен­ным через 7 дней терапии (Haubrich, 2007). Для клинической практики, однако, это вряд ли имеет значение — по нашему опыту, определять вирусную нагрузку в первые две недели после начала лечения бессмысленно. Практические советы по оценке вирусной нагрузки (см. также раздел 4 «Цели и принципы АРТ», глава 6) По возможности измеряйте вирусную нагрузку одним и тем же методом. Старайтесь пользоваться услугами одной и той же надежной лаборатории, имеющей опыт выполнения таких анализов. Желательно не пользоваться услугами лаборатории, которая определяет вирусную нагрузку с помощью реактивов собственного изготовления. Помните о допустимых колебаниях показателя вирусной нагрузки, измеряемой одним и тем же методом (до 0,5 lg), и расскажите о них пациенту. После назначения новой схемы АРТ определяйте вирусную нагрузку каждые 4 недели, пока она не опустится ниже порога определения (менее 50 мл-1). В дальнейшем определяйте вирусную нагрузку реже; при эффективной АРТ достаточно одного раза в три месяца. Если пациент не получает АРТ, вирусную нагрузку достаточно определять один раз в 3 месяца. Не определяйте вирусную нагрузку вскоре после вакцинации и на фоне сопутствующей инфекции. Неправдоподобный результат исследования необходимо проверить через 2—4 недели. Помните о разной чувствительности методов к разным подтипам ВИЧ (в некоторых слу­чаях целесообразно сменить методику определения вирусной нагрузки).

Первые несколько месяцев рекомендуется определять вирусную нагрузку каждые четыре недели до тех пор, пока она не станет неопределимой (целевой уровень вирусной нагрузки). Неопре­делимый уровень вирусной нагрузки должен быть достигнут не более чем через 6 месяцев. Затем вирусную нагрузку достаточно определять один раз в 3 месяца. При повторном повышении ви­русной нагрузки исследования вновь необходимо проводить чаще. В случае подъема вирусной нагрузки необходимы более частые измерения. Через месяц после начала АРТ вирусная на­грузка должна стать меньше 5000 копий/мл. Если этого не произошло, высока вероятность ви­русологической неэффективности лечения (Maggiolo, 2000). Кроме того, можно определять вирусную нагрузку не в крови и плазме, а в других биологиче­ских жидкостях (спинномозговой жидкости, влагалищном секрете, семенной жидкости) с по­лучением достаточно точных и надежных результатов. Тем не менее, такие исследования чаще проводят в научных целях, а в повседневной клинической практике используют редко.

Количество лимфоцитов CD4

Лимфоциты CD4 — это T-лимфоциты, несущие на своей поверхности рецептор CD4. Эту суб­популяцию T-лимфоцитов называют также T-хелперами. Количество лимфоцитов CD4, как и вирусная нагрузка, служит важнейшим косвенным показателем тяжести ВИЧ-инфекции. Оно позволяет достоверно оценивать индивидуальный риск наступления стадии СПИДа. Количе­ство лимфоцитов CD4 у каждого ВИЧ-инфицированного следует определять каждые 6 месяцев. В качестве основных ориентиров приняты следующие значения этого показателя: если коли­чество лимфоцитов CD4 больше 400—500 мкл-1, риск тяжелых СПИД-индикаторных заболева­ний крайне мал, если меньше 200 мкл-1, риск СПИД-индикаторных заболеваний высок и воз­растает пропорционально длительности иммунодефицита. Однако в большинстве случаев СПИД-индикаторные заболевания развиваются при количестве лимфоцитов CD4 менее 100 мкл-1. При определении количества лимфоцитов CD4 (обычно методом проточной цитометрии) важно соблюдать ряд правил. Образец крови должен быть обработан в течение 18 часов после забора. В зависимости от лаборатории, нижней границей нормы считается количество лимфо­цитов CD4 400—500 мкл-1. Исследования необходимо проводить всегда в одной и той же (на­дежной и опытной) лаборатории. Правило «чем больше показатель, тем выше его вариабель­ность» применимо не только к показателю вирусной нагрузки, но и к показателю количества лимфоцитов CD4. Достаточно часто он колеблется на 50—100 мкл-1. По данным одного иссле­дования, 95% доверительный интервал для количества лимфоцитов CD4 500 мкл-1 составил 297—841 мкл-1, а для 200 мкл-1 — 118—337 мкл-1 (Hoover, 1993). Повторять измерение количества лимфоцитов CD4 необходимо только в случаях получения совсем неправдоподобных результатов. Пока вирусная нагрузка остается неопределимой, не нужно беспокоиться по поводу уменьшения количества лимфоцитов CD4. В таких случаях сле­дует ориентироваться на относительные показатели: процентное содержание лимфоцитов CD4 и отношение лимфоцитов CD4/CD8. Относительные показатели менее подвержены случайным колебаниям и более надежны. Основной ориентир: при количестве лимфоцитов CD4 более 500 мкл-1 их процентное содержание составляет больше 29%, а при количестве менее 200 мкл-1 — меньше 14%. Лаборатории могут устанавливать собственные нормы для относительных пока­зателей и отношения CD4/CD8. Если абсолютные и относительные показатели содержания лимфоцитов CD4 существенно расходятся, любое решение, касающееся антиретровирусной терапии, следует тщательно взвесить, а в сомнительных случаях эти показатели определить еще раз. Важно также обращать внимание на показатели клинического анализа крови — у пациента может быть лейкопения или лейкоцитоз. Иногда врачи забывают, что для пациентов результаты определения количества лимфоцитов CD4 имеют колоссальное значение. Многие пациенты очень волнуются, когда идут на прием к врачу, чтобы узнать результаты анализов. Если врач равнодушно, безразличным тоном со­общит пациенту недостаточно хорошие (с точки зрения пациента) результаты анализов, это может привести к ухудшению состояния пациента. Именно поэтому всем пациентам с самого начала важно рассказать о вариабельности результатов анализов, обусловленных особенно­стями применяемого метода или физиологическими колебаниями. В случае получения неожи­данно хороших результатов необходимо приложить все усилия, чтобы предотвратить прежде- временную эйфорию. Это убережет врача от последующих ненужных объяснений и потерь вре­мени, а пациента — от неоправданных надежд и разочарований. На наш взгляд, сообщать па­циентам результаты анализов должен только врач, если же это поручено другому медицинскому работнику, то у него должен быть богатый опыт работы с ВИЧ-инфицированными пациентами.2 600 550 500 450 400 350 300 250 200 январь 99 июль 99 январь 00 июль 00 январь 01 июль 01 январь 02 июль 02 Рис.

6.11.2. Случай из практики: динамика количества лимфоцитов CD4 в течение 4 лет. Вирусная на­грузка все время была ниже 50 мл-1; схема АРТ не менялась.

По нашему мнению, после нормализации количества лимфоцитов CD4 и снижения вирусной нагрузки до неопределимой контрольные исследования достаточно проводить раз в полгода. В таких случаях вероятность падения числа лимфоцитов CD4 ниже 350 мкл-1 очень мала (Phillips, 2003). Пациентов, настаивающих на более частых анализах, следует заверить в том, что на фоне неопределимой вирусной нагрузки резкое снижение количества лимфоцитов CD4 крайне ма­ловероятно.

Факторы, влияющие на количество лимфоцитов CD4 Показатели количества лимфоцитов CD4 зависят не только от вариабельности применяемой лабораторной методики, но и от некоторых других факторов. Количество лимфоцитов CD4 снижается при сопутствующих инфекциях, лейкопении любой этиологии, на фоне приема глю-кокортикостероидов и других иммунодепрессантов. Кроме того, уменьшение количества лим­фоцитов CD4 могут вызвать чрезмерные физические нагрузки, хирургические вмешательства и беременность.

Наконец, количество лимфоцитов CD4 подвержено суточным колебаниям: их меньше всего в полдень, а больше всего — примерно в 8 часов вечера (Malone, 1990). Психо­эмоциональные нагрузки почти не влияют на этот показатель, хотя пациенты часто уверены в обратном.