Гепатотоксичность

На фоне приема АРТ часто повышается активность печеночных ферментов, а тяжелые про­явления гепатотоксичности возникают у вплоть до 6% пациентов. Печеночная недостаточность развивается редко (Nunez, 2005). Проявления гепатотоксичности чаще наблюдаются у паци­ентов с исходными нарушениями функции печени (Soriano, 2008). Тяжелое поражение печени вызывают невирапин, ритонавир и типранавир; сообщалось о случаях смерти от лекарственного гепатита, вызванного невирапином и типранавиром (Rachlis, 2007; Bjornsson, 2006; Chan-Tack, 2008).

Описаны также случаи печеночной недостаточности при лечении дарунавиром, инди-навиром, атазанавиром, эфавирензом, нелфинавиром и различными нуклеозидными анало­гами (Carr, 2001; Clark, 2002). Факторы риска развития тяжелой гепатотоксичности включают повышенную активность пече­ночных ферментов до начала АРТ, хронические гепатиты B или С, сопутствующий прием ге-патотоксичных препаратов, прием ИП, тромбоцитопению и нарушение функции почек (Ser-voss, 2006; Sulkowski, 2002). Пациентам с заболеваниями печени эти препараты можно назначать только под медицинским наблюдением.

Препараты разных групп вызывают гепатотоксические реакции в разные сроки. НИОТ вызы­вают жировую дистрофию печени (предположительно вследствие токсического действия на митохондрии) обычно через 6 и более месяцев от начала терапии (Montessori, 2003). ННИОТ часто вызывают реакции гиперчувствительности в первые 12 недель лечения.

ИП могут вызы­вать проявления гепатотоксичности в течение всего периода лечения, и риск снова выше у па­циентов с хроническим вирусным гепатитом. Одним из возможных объяснений такого фено­мена может служить развитие на фоне АРТ синдрома восстановления иммунной системы (СВИС), при котором происходит усиление цитолитической активности против печеночных клеток, зараженных вирусом гепатита. Из ингибиторов протеазы токсический гепатит чаще вы­зывают усиленные ритонавиром атазанавир, индинавир и типранавир (Sulkowski, 2004).

ННИОТ

При лечении невирапином проявления гепатотоксичности наблюдаются чаще, чем при лече­нии любым другим антиретровирусным препаратом. Встречаются как бессимптомные наруше­ния функции печени, так и клинически выраженные, в том числе быстро прогрессирующая печеночная недостаточность с летальным исходом (Bjornsson, 2006). Тяжелые и смертельные случаи лекарственного поражения печени описаны даже при приеме постконтактной профи­лактики (ПКП), но после однократного приема невирапина с целью ППМР таких случаев не было (Jackson, 2003; McKoy, 2009). Вероятность развития симптоматического лекарственного гепатита, по-видимому, зависит от пола, количества лимфоцитов CD4 и индекса массы тела (ИМТ). В аннотации к Вирамуну® (невирапину) в разделе «Показания к применению» указано, что невирапин не рекомендуется назначать в составе схем АРТ для начальной терапии женщи­нам с количеством лимфоцитов CD4 >250 мкл-1, за исключением случаев, когда польза от та­кого лечения несомненно перевешивает связанный с ним риск. Риск развития тяжелых про­явлений гепатотоксичности напрямую связан с количеством лимфоцитов CD4 на момент начала терапии (чем выше количество лимфоцитов CD4, тем выше риск гепатотоксичности). При ретроспективном анализе базы данных компании Boehringer Ingelheim было установлено, что у женщин риск симптоматического лекарственного гепатита, вызываемого невирапином, в три раза выше, чем у мужчин. У женщин с количеством лимфоцитов CD4 >250 мкл-1 риск симптоматического лекарственного поражения печени в 12 раз выше, чем у женщин с количе­ством лимфоцитов CD4 400 мкл-1 риск симптоматического лекарственного поражения печени в 5 раз выше, чем у мужчин с количе­ством лимфоцитов CD4