Группы антиретровирусных препаратов

В этом разделе приведены описания различных групп антиретровирусных препаратов, которые сегодня используются в педиатрии и особенности их применения у детей. Все препараты могут вызывать тошноту, рвоту, лихорадку, головную боль, понос, сыпь и потерю аппетита. НИОТ Комбинация двух НИОТ в составе схем АРТ эффективна и хорошо переносится. Тяжелые по­бочные эффекты встречаются редко, но могут угрожать жизни, например лактацидоз и жировая дистрофия печени.

Другие побочные эффекты — нейромышечная дисфункция, кардиомиопа-тия, панцитопения, панкреатит и нейропатия. По-видимому, все эти побочные эффекты об­условлены токсическим действием НИОТ на митохондрии. Из-за фармакологического анта­гонизма и взаимного снижения антиретровирусного эффекта, а также взаимного усиления нейротоксичности не рекомендуется применять следующие комбинации НИОТ: AZT+d4T и FTC+3TC.

Распространенность липоатрофии у детей неизвестна, диагностические критерии липоатрофии не установлены. По возможности, d4T следует заменять на ABC или TDF. Зидовудин (ZDV, AZT, Ретровир®) Выпускается в виде сиропа, капсул, таблеток и концентрата для инъекций или в/в введения.

Доза составляет 180 мг/м2 внутрь каждые 12 часов. Максималь­ная доза — 300 мг каждые 12 часов. Ламивудин (3TC, Эпивир®) Выпускается в форме раствора для приема внутрь и таблеток.

Доза составляет 4 мг/кг каждые 12 часов, максимальная доза 150 мг каждые 12 часов. Детям старщего возраста и подросткам (с массой тела более 35 кг) можно назначать в комбинации с зидовуди­ном (Комбивир®) или абакавиром (Кивекса®/Эпзиком®) и таким образом сократить количе­ство таблеток, которое необходимо принимать в сутки. У взрослых ламивудин оказывает про­тивовирусный эффект против вируса гепатита B.

У не инфицированных ВИЧ детей с хроническим гепатитом В ранее начало лечения ламивудином сопровождалось высокой часто­той HBeAg - and HBsAg-сероконверсии (Choe, 2007). Данных о применении ламивудина у ВИЧ-инфицированных детей с гепатитом В нет. В исследовании PENTA 15 изучалась фармакокине-тика, обоснованность и приемлемость применения разных доз абакавира и применения комбинации ABC + 3TC один раз в сутки у детей от 3 до 36 месяцев.

Параметры AUC при приеме один раз в сутки для ABC и 3TC были биоэквивалентны режиму приема этих препаратов два раза в сутки. Диданозин (ddI, Видекс®) Выпускается в виде раствора для приема внутрь и в таблетках. Доза составляет 200 мг/м21 раз в сутки.

Максимальная доза 400 мг (при массе тела >60 кг) или 250 мг (при массе тела

Диданозин следует принимать натощак (через 2 часа после или за один час до приема пищи или молока). Капсулы можно вскрывать и высыпать их содержимое в ложку с едой, например, с йогуртом, однако при этом уменьшается AUC (см. аннотацию на вкладыше в упаковку препарата).

Абакавир (ABC, Зиаген®) Выпускается в виде раствора для приема внутрь и в таблетках. Доза со­ставляет 8 мг/кг каждые 12 часов, максимальная доза — 300 мг 2 раза в сутки или 600 мг 1 раз в сутки. Было показано, что режим приема один раз в сутки в комбинации с 3TC столь же эф­фективен, как режим приема два раза в сутки (см.

результаты исследования PENTA 15 выше). В исследовании PENTA 5 базовая комбинация НИОТ ABC+3TC превосходила по вирусологи­ческой эффективности комбинации AZT+ABC и AZT+3TC. Существует риск развития реакции гиперчувствительности на абакавир (РГЧ).

При возникновении реакции гиперчувствительно­сти препарат отменяют, и в дальнейшем лечение им не возобновляют, поскольку у взрослых описаны случаи смертельного исхода при возобновлении приема абакавира. К развитию реак­ции гиперчувствительности предрасположены носители аллеля HLA B*5701. У детей, являю­щихся носителями аллеля HLA B*5701, вместо абакавира должен применяться другой НИОТ Эмтрицитабин (FTC, Эмтрива®) Выпускается в виде раствора для приема внутрь и в капсулах.

Доза составляет 6 мг/кг один раз в сутки. При приеме препарата в капсулах уровень препарата в плазме крови выше на 20%. Максимальная доза составляет 200 мг один раз в сутки; при на­рушении функции почек необходимо снизить дозу.

Контролируемые исследования эффектив­ности эмтрицитабина у детей не проводились. ® Тенофовир (TDF, Вирид ) В настоящее время выпускается только в таблетках (300 мг). Доза для детей составляет 8 мг/кг один раз в сутки; детям старше 8 лет: 210 мг/м2 один раз в сутки.

мак­симальная доза составляет 300 мг один раз в сутки. Препарат принимают во время еды. Конт­ролируемые исследования эффективности тенофовира у детей не проводились.

У тенофовира выявлены побочные эффекты (нарушения функции почек и метаболизма костной ткани), ко­торые могут нанести существенный вред детям, поэтому необходимо тщательно отслеживать их появление. Тенофовир также обладает активностью против вируса гепатита В. У ВИЧ-ин­фицированных детей с гепатитом В, которым требуется АРТ, следует рассмотреть возможность применения комбинации TDF+FTC (Трувада®) в качестве базовой комбинации НИОТ, по­скольку она эффективна против обоих вирусов.

Ставудин (d4T, Зерит®) Выпускается в виде раствора для приема внутрь и в капсулах. Доза со­ставляет 1 мг/кг каждые 12 часов. Максимальная доза — 40 мг каждые 12 часов.

Препарат сле­дует принимать натощак. Ставудин не рекомендуется включать в схемы первого ряда из-за вы­сокого риска липоатрофии.

ННИОТ

У ННИОТ низкий генетический барьер к формированию резистентности ВИЧ. При недоста­точной дозе (субоптимальной концентрации препарата в плазме крови) или недостаточном со­блюдении режима терапии мутации перекрестной резистентности ко всем существующим ННИОТ появляются уже через несколько недель. ННИОТ выпускаются в жидких лекарствен­ных формах, приятных на вкус, которые лучше переносятся детьми, чем жидкие лекарственные формы ИП. Необходимо помнить, что однократный прием невирапина в рамках профилактики перинатальной передачи ВИЧ может повлиять на дальнейшую эффективность схем с ННИОТ в случае их назначения детям до года в качестве начальной АРТ (Lockman, 2007). Эфавиренз (EFV, Сустива®, Стокрин®) Выпускается в капсулах и в виде раствора для приема внутрь.

Доза при массе тела 10—15 кг составляет 200 мг, 15—20 кг — 250 мг, 20—25 кг — 300 мг, 25—33 кг — 350 мг, 33—40 кг — 400 мг, >40 кг — 600 мг 1 раз в сутки. Максимальная доза — 600 мг 1 раз в сутки. Препарат следует принимать натощак.

Необходимо воздерживаться от употреб­ления жирной пищи. Доза раствора для приема внутрь должна быть на 20% выше дозы в кап­сулах. Нарушения со стороны ЦНС (сонливость, бессонница, тревожные сновидения, спутан­ность сознания, нарушения мышления и концентрации внимания, амнезия, возбуждение, деперсонализация, галлюцинации, эйфория) у детей, по-видимому, встречаются реже, чем у взрослых.

Сыпь возникает менее чем у 10% пациентов, редко бывает тяжелой и обычно прохо­дит в течение нескольких дней на фоне продолжения приема препарата. У некоторых пациентов эфавиренз вызывает повышение уровней липидов крови. Невирапин (NVP, Вирамун®) Выпускается в таблетках и в виде суспензии.

Доза составляет 150 мг/м2 каждые 12 часов 1 раз в сутки в течение 14 сут, затем 150 мг/м2 каждые 12 часов, при условии, что лабораторные показатели функции печени в пределах нормы. По результатам рет­роспективного анализа прием препарата в дозе 300 мг/м2 один раз в сутки (начиная с третьей недели лечения) столь же эффективен, как и прием два раза в сутки (Verweel, 2003). Самый ча­стый побочный эффект невирапина — сыпь.

Она появляется почти у 16% детей на первой не­деле лечения, бывает очень тяжелой (8%) и требующей госпитализации. В редких случаях раз­виваются угрожающие жизни осложнения (синдром Стивенса—Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). Невирапин может вызвать лекарственное поражение печени, у взрослых даже описаны смертельные случаи, однако у детей гепатотоксичность встречается реже.

Этравирин (ETV, Интеленс®) Выпускается в таблетках 100 мг и 25 мг (распространяются по про­грамме «Сострадание» (compassionate use)). Таблетки растворяются в воде. Этравирин следует принимать во время еды.

При приеме натощак AUC уменьшается на 50%. Доза для детей со­ставляет 5,2 мг/кг (в настоящее время изучается в клинических исследованиях); для взрослых — 200 мг два раза в сутки. Побочные эффекты — зуд и сыпь.

Сыпь обычно проходит в течение 1—2 недель на фоне приема препарата. Этравирин широко не применяется по причинам отсут­ствия лекарственной формы для детей, отсутствия данных о фармакокинетике у детей, об эф­фективности и безопасности применения препарата у детей, а также о применении у пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты.

ИП

Все ингибиторы протеазы можно использовать в комбинации с двумя НИОТ. ИП различаются между собой по переносимости и побочным эффектам. Как и у взрослых, у детей при лечении ИП возможна дислипопротеидемия (Lainka, 2002). Она проявляется повышением уровней об­щего холестерина, триглицеридов и холестерина ЛПНП и снижением уровня холестерина ЛПВП. При липодистрофии уменьшается объем подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице (липоатрофия) и (или) увеличиваются отложения подкожного и висцерального жира (липогипертрофия), в том числе появляются отложения жира по задней поверхности шеи («горб буйвола», «бычий горб») и увеличение соотношения окружности талии и окружности бедра. Липоатрофия проявляется уменьшением жировой ткани на лице, ягодицах и конечностях, при этом становятся очень заметны периферические вены. Обычно телосложение меняется посте­пенно, в течение нескольких месяцев или лет. Точная частота липодистрофии у детей не­известна, кроме того, отсутствуют четкие диагностические критерии липодистрофии. Липоди-строфия и дислипидемия сопутствуют друг другу, но их патогенетическая взаимосвязь неясна. В патогенезе липодистрофии могут играть роль и препараты других групп, в частности НИОТ (например ставудин) и ННИОТ (эфавиренз, но не невирапин). К побочным эффектам ИП от­носится также инсулинорезистентность, которая может проявляться гипергликемией натощак, с развитием сахарного диабета или декомпенсацией предшествующего сахарного диабета. Кроме того, ИП могут снижать минеральную плотность костей и влиять на метаболизм костной ткани (Mora, 2004). Суммируя вышесказанное, на сегодняшний день нельзя предсказать, как может отразиться прием ИП-содержащих схем АРТ на физическом развитии ребенка в отда­ленном времени. Лопинавир/r (LPV/r, Калетра®) — комбинированный препарат, содержащий лопинавир и ри-тонавир в качестве фармакокинетического усилителя.

Препарат выпускается в таблетках, со­держащих 200 мг лопинавира и 50 мг ритонавира или 100 мг лопинавира и 25 мг ритонавира, а также (в некоторых странах) в капсулах, содержащих 133,3 мг лопинавира и 33,3 мг ритонавира. Кроме того, выпускается раствор для приема внутрь с неприятным вкусом (5 мл = 400 мг лопи­навира и 100 мг ритонавира), который следует хранить в холодильнике. У детей, как ранее по­лучавших, так и не получавших АРТ, комбинация LPV/r и НИОТ или ННИОТ была высоко эффективной (Saez-Llorens, 2003; Fraaij, 2004).

Доза для новорожденных и младенцев (14 дней— 6 месяцев) составляет 300 мг/м2 два раза в сутки; у детей более старшего возраста — 230—300 мг/м2 (в большинстве центров применяется более высокая доза, 300 мг/м2) или 13 мг/кг лопи-навира/3,25 мг/кг ритонавира два раза в сутки (при массе тела 7— 50 кг). Препарат следует принимать во время еды. В сочетании с ННИОТ может потребоваться повышение дозы до 30%, в этом слу­чае бывает полезен мониторинг терапевтической концентрации препарата (МТК).

Пациентам с печеночной недостаточностью препарат следует назначать с осторожностью. ® Фосампренавир (FPV, Телзир ) Выпускается в таблетках по 700 мг и в форме раствора для приема внутрь с концентрацией 50 мг/мл. Раствор для приема внутрь дается во время еды или сразу после еды для улучшения вкусового восприятия.

Таблетки принимают вне приема пищи. Дозы у детей составляют 30 мг/кг два раза в сутки (2—5 лет); 18 мг/кг два раза в сутки с ритонавиром 3 мг\кг два раза в сутки ( 6 лет, 25—32 кг); 18 мг/кг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки во время еды (33—38 кг); 700 мг фосампренавира два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки ( 39 кг). Максимальная доза составляет 700 мг два раза в сутки.

® Нелфинавир (NFV, Вирасепт ) Выпускается в таблетках и в виде порошка. Большинство детей хорошо переносят этот препарат. Доза составляет 55 мг/кг каждые 12 часов, за исключением детей первых 3 месяцев жизни, которым требуется доза 75 мг/кг каждые 12 часов.

Максималь­ная доза составляет 1250 мг каждые 12 часов. Некоторым детям старшего возраста требуется доза 1500 мг каждые 12 часов, что превышает дозу для взрослых. Полезен мониторинг терапев­тических концентраций (МТК) препарата.

В исследовании PENTA 7 у детей первых 3 месяцев жизни комбинация нелфинавира со ставудином и диданозином плохо всасывалась, концент­рация препаратов в плазме и подавление вирусной нагрузки были недостаточными (Aboulker, 2004). Препарат следует принимать во время еды. Самый частый побочный эффект — диарея, но отменять из-за нее препарат требуется редко.

Для облегчения приема нелфинавира таблетки можно крошить и растворять в воде. В исследовании PENTA 5 порошок нелфинавира отличался плохой переносимостью. В мае 2007 года при производстве нелфинавира произошло его за­грязнение веществом с мутагенными и карциногенными свойствами этилмезилатом (этиловым эфиром метансульфоновой кислоты), который является побочным продуктом производства.

Этилмезилат был найден в некоторых партиях нелфинавира, произведенных в Европе. Детям либо меняли нелфинавир на другой препарат, либо продолжали давать нелфинавир, но только американского производства. Международные регистры, собирающие данные о проживающих в Европе детях, которые получают нелфинавир или чьи матери получали нелфинавир во время беременности, собираются отслеживать любые побочные эффекты возможного воздействия этилмезилата.

Ритонавир (RTV, Норвир®) Выпускается в виде раствора для приема внутрь и в капсулах. Однако большинство детей не переносят вкус раствора. Доза составляет 350—400 мг/м2 каждые 12 часов, максимальная доза — 600 мг каждые 12 часов.

Препарат следует принимать во время еды. Се­годня ритонавир применяется почти исключительно для усиления фармакокинетики других ингибиторов протеазы, для чего используется в дозе 75 мг/м2 каждые 12 часов. Индинавир (IDV, Криксиван®) Выпускается в капсулах.

Доза составляет 500 мг/м2 каждые 12 часов в комбинации с ритонавиром в дозе 75 мг/м2 каждые 12 часов. Препарат следует при­нимать натощак. Побочные эффекты включают нефролитиаз, особенно при высокой концент­рации препарата в крови.

Саквинавир (SQV, Инвираза®) Выпускается в таблетках. Доза для детей не установлена. Есть не­большой опыт применения препарата в дозе 50 мг/кг каждые 12 часов.

Вследствие плохой био­доступности саквинавир применяется только в сочетании с ритонавиром. Препарат следует принимать во время еды. Атазанавир (ATV, Рейатаз®) Выпускается в капсулах.

Препарат следует принимать во время еды. Противопоказано одновременное применение с омепразолом и другими ингибиторами про­тонной помпы. Нежелательно применять одновременно со средствами для лечения расстройств ЖКТ.

Применение ATV у детей представляется перспективным вследствие возможности приема в режиме один раз в сутки и низкой частоты дислипидемии. Дозы для детей: 150 мг один раз в сутки одновременно с ритонавиром 80 мг один раз в сутки (при массе тела 15—25 кг) ; 200 мг один раз в сутки одновременно с ритонавиром 100 мг один раз в сутки (при массе тела 25—32 кг); 250 мг один раз в сутки одновременно с ритонавиром 100 мг один раз в сутки (при массе тела 32—39 кг) ; 300 мг один раз в сутки одновременно с ритонавиром 100 мг один раз в сутки (при массе тела >39 кг). У некоторых пациентов развивается желтуха.

Усиление ритонавиром суще­ственно улучшает фармакокинетику атазанавира. Типранавир (TPV, Аптивус®) Выпускается в капсулах с мягкой желатиновой оболочкой (250 мг), которые принимают во время или после еды. Дозы (с двухлетнего возраста) — 14 мг/кг два раза в сутки с ритонавиром 6 мг/кг два раза в сутки или 375 мг/м2 два раза в сутки с ритонавиром 150 мг/м2 два раза в сутки.

У взрослых препарат вызывает значимые проявления гепатотоксич-ности. Типранавир вступает в лекарственные взаимодействия с абакавиром и зидовудином, что приводит к снижению уровней типранавира. Дарунавир (DRV, TMC114, Презиста®) Выпускается в капсулах по 300 мг, 400 мг и 600 мг, Кото­рые принимают во время или после еды.

Разрабатывается жидкая форма препарата для приема внутрь. Дозы для детей: 375 мг дарунавира два раза в сутки + 50 мг ритонавира два раза в сутки (>6 лет, при массе тела 20—30 кг); 450 мг дарунавира два раза в сутки + 60 мг ритонавира два раза в сутки (при массе тела 30—40 кг); 600 мг дарунавира два раза в сутки + 100 мг ритонавира два раза в сутки (при массе тела >40 кг). Ингибиторы проникновения и ингибиторы интегразы Энфувиртид (T-20, Фузеон®) Можно назначать детям старше 6 лет.

Препарат вводится подкожно в дозе 2 мг/кг каждые 12 часов. В исследовании у 14 детей побочных эффектов не было, но через 2 года только 6 из 14 детей продолжали получать энфувиртид (Church, 2004). Причинами от­мены препарата были отказ от инъекций, местные реакции, недостаточное снижение вирусной нагрузки, тромбоцитопения и отеки.

Контролируемые исследования энфувиртида у детей не проводились. ® Маравирок (MVC, Селзентри ) Выпускается в таблетках по 150 и 300 мг. У взрослых пациентов доказаны его эффективность и безопасность.

Перед применением необходимо определить тро­пизм вируса. Данных по применению маравирока у детей нет. Ралтегравир (RAL, Исентресс®) Выпускается в таблетках по 400 мг.

Данных по применению рал-тегравира у детей нет. Однако готовится клиническое исследование.