Инфекции, вызванные атипичными микобактериями

Говоря об атипичных микобактериях, обычно подразумевают Mycobacterium avium-intracellulare (другое название — Mycobacterium avium complex, МАК), поскольку по частоте вызываемых ин­фекций этот вид далеко опережает все другие атипичные микобактерии, вызывающие инфек­ции с похожим течением, включая M. celatum, M. kansasii, M. xenopi И M. genavense. Атипичные микобактерии распространены повсеместно, они обнаруживаются у различных животных, в почве, воде и продуктах, поэтому предотвратить заражение ими невозможно. Изолировать больных тоже нет необходимости. Mycobacterium avium-intracellulare Можно обнаружить в мок­роте и кале у лиц, у которых нет клинических проявлений инфекции (носителей); инфекция развивается только при тяжелом иммунодефиците с количеством лимфоцитов CD4 менее 50 мкл-1 (Horsburgh, 1999). До появления АРТ инфекции, вызванные атипичными микобакте­риями, развивались почти у 40% больных СПИДом (Nightingale, 1992).

С появлением АРТ МАК-инфекции в развитых странах стали редкостью (Karakousis, 2004). Од­нако они продолжают играть важную роль среди ОИ, поскольку в эпоху АРТ атипичные мико-бактерии стали вызывать совершенно иные формы заболеваний. Раньше они в основном вы­зывали хроническую диссеминированную инфекцию, чаще у больных с кахексией.

Сейчас у пациентов, получающих АРТ, в подавляющем большинстве случаев наблюдаются очаговые ин­фекции, которые связаны с синдромом восстановления иммунитета (см. ниже). Сегодня воз­можны такие проявления инфекции, которые никогда не встречались раньше (см.

ниже).

Клинические проявления

Симптомы Диссеминированной Инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, Обычно неспецифичны. При лихорадке, потере веса и диарее у больных с количеством лимфоцитов CD4 менее 100 мкл-1 всегда нужно исключать инфекцию, вызванную атипичными микобакте-риями.

Пациенты могут жаловаться на боли в животе. Как уже сказано, диссеминированная МАК-инфекция сегодня встречается редко. Очаговые Инфекции встречаются гораздо чаще, в частности гнойный лимфаденит.

Локализация лимфаденита может быть любой, мы наблюдали абсцессы шейных, паховых и даже забрюшин-ных лимфоузлов, в некоторых случаях с образованием свищей. Лимфаденит нередко характе­ризуется затяжным течением, даже после хирургического лечения. Любой абсцесс у получаю­щего АРТ больного (с тяжелым иммунодефицитом) с высокой вероятностью указывает на инфекцию, вызванную атипичными микобактериями.

Помимо гнойного лимфаденита воз­можны также поражения кожи, остеомиелит (особенно позвонков) и гнойный артрит (описаны случаи гнойного артрита коленного сустава и суставов кисти, в том числе пальцев).

Диагностика

Диссеминированную инфекцию нередко бывает трудно распознать. Образцы крови для посева (гепаринизированные) необходимо всегда отправлять в центральную (референсную) лабора­торию. Хотя Mycobacterium avium-intracellulare Растет на средах быстрее, чем Mycobacterium tuberculosis, Получение результатов посева и исключение туберкулеза может занять несколько недель. При анемии в диагностике часто помогает пункция костного мозга.

Если Mycobacterium avium-intracellulare Обнаруживаются в кале, мокроте или жидкости, полученной при бронхоаль-веолярном лаваже, то бывает трудно отличить требующую лечения инфекцию от простого но-сительства атипичных микобактерий на слизистых. В этих случаях, если общих симптомов нет, лечение начинать не следует. Такая же тактика относится и к Mycobacterium kansasii (Kerbi- riou, 2003).

В крови обычно обнаруживается повышение активности щелочной фосфатазы; этот симптом у больных с тяжелым иммунодефицитом с высокой вероятностью указывает на инфекцию, вы­званную Mycobacterium avium-intracellulare. Эту инфекцию следует заподозрить также при по­явлении анемии или общих симптомов. Цитопения, особенно анемия, нередко указывает на поражение костного мозга. При ультразвуковом исследовании обнаруживается увеличение печени и селезенки.

Лимфоузлы часто увеличены, однако в первую очередь обращает внимание распространенность лимфаденопатии, а не размеры лимфоузлов (Gordin, 1997). Дифференци­альный диагноз следует проводить с туберкулезом и лимфомой. Если определяются очаги инфекции, то из них всегда следует брать материал для исследования, поскольку в отделяемом из абсцессов обычно удается обнаружить возбудителя.

Лечение

Лечение инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare (подтвержденной результатами посевов), должно быть комплексным. Как и при туберкулезе, монотерапии обычно недоста­точно. С 1996 г.

многие специалисты рекомендуют назначать макролиды (кларитромицин или азитромицин) в сочетании с этамбутолом и рифабутином (Shafran, 1996). Раньше лечение на­значали пожизненно; сегодня считается, что оно должно продолжаться не менее 6 месяцев, после чего, если количество лимфоцитов CD4 на фоне АРТ становится выше 100 мкл-1, его можно отменить. Были опубликованы результаты исследования, указывающие на возможность исключения рифабутина из комплексной терапии (Dunne, 2000) Однако в последующем мно­гоцентровом рандомизированном исследовании ACTG 223 было установлено, что лечение трех-компонентной схемой (кларитромицин + рифабутин + этамбутол) улучшает выживаемость больных по сравнению с лечением двухкомпонентными схемами (кларитромицин + этамбутол или кларитромицин + рифабутин) — смертность в группе, получавшей трехкомпонентную те­рапию, была вдвое ниже (Benson, 2003).

Однако из-за высокого риска лекарственных взаимодействий рифабутин нужно отменять через несколько недель, после улучшения клинического состояния. Доза кларитромицина не должна превышать 500 мг 2 раза в сутки. По крайней мере в двух рандомизированных исследованиях было обнаружено, что в группах пациентов, получавших более высокие дозы кларитромицина, смертность была существенно выше; причины этого неясны (Chaisson, 1994; Cohn, 1999).

Вме­сто кларитромицина можно назначать азитромицин, который стоит дешевле и меньше взаи­модействует с ферментами системы цитохрома P450. В комбинации с этамбутолом эффектив­ность азитромицина и кларитромицина примерно одинакова (Ward, 1998). При диссеминированных инфекциях эффективность лечения контролируют при помощи ре­гулярных посевов крови.

Посевы должны стать отрицательными не позднее чем через 8 недель. При очаговых инфекциях ответ на терапию оценивают по клиническому улучшению состояния больного. Лечение инфекций, вызванных атипичными микобактериями, сопряжено с высоким риском побочных эффектов и лекарственных взаимодействий.

Необходимо тщательно проана­лизировать все сопутствующие препараты, включая антиретровирусные; нередко требуется кор­рекция доз или отмена определенных препаратов из-за противопоказаний (см. главу 31 «Опи­сания лекарственных препаратов»). Препараты резерва, такие как амикацин, фторхинолоны и клофазимин, сегодня применяются редко.

У всех штаммов атипичных микобактерий, кроме Mycobacterium avium-intracellulare, Нужно определять чувствительность к препаратам In vitro. Обычно мы прекращаем лечение очаговых инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracel­lulare, После заживления абсцесса; как правило, это занимает несколько месяцев. В некоторых случаях пользу приносит кратковременный курс глюкокортикостероидов. Однако четкие ре­комендации по лечению очаговых инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, Не разработаны.

Профилактика

Результаты проведенных в США крупных плацебо-контролируемых исследований показали, что применение макролидов, кларитромицина, азитромицина, а также рифабутина в рамках первичной профилактики инфекций, вызванных атипичными микобактериями, существенно снижает заболеваемость инфекциями, вызванными Mycobacterium avium-intracellulare, И смерт­ность больных с тяжелым иммунодефицитом (Havlir, 1996; Nightingale, 1992; Pierce, 1996; Old-field, 1998). Профилактика также существенно снижает затраты на лечение (Sendi, 1999). В Ев­ропе инфекции, вызванные Mycobacterium aviumintracellulare, Встречаются реже, чем в Америке.

Учитывая также риск несоблюдения назначений и развития устойчивости, первичную профи­лактику инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, В Европе назначают редко (Lundgren, 1997). Пациентам, которым в настоящее время невозможно подобрать эффективную схему АРТ, при низком числе лимфоцитов CD4 (менее 50 мкл-1) можно назначить первичную профилактику макролидами. Прием азитромицина 1 раз в неделю удобнее ежедневного приема рифабутина, а по эффективности ему не уступает (Havlir, 1996).

При количестве лимфоцитов CD4 выше 100 мкл-1 первичную профилактику и поддерживаю­щую терапию можно прекратить без риска для здоровья пациента (Currier, 2000; El Sadr, 2000; Shafran, 2002; Aberg, 2003). Не исключено, что для восстановления специфического иммунного ответа против Mycobacterium avium-intracellulare Достаточно даже частичного подавления вирус­ной нагрузки ВИЧ (Havlir, 2000). В результате восстановления иммунитета возможно даже пол­ное выздоровление (Aberg, 1998).