Ингибиторы протеазы

Мутаций, возникающих при лечении ингибиторами протеазы, очень много. Несмотря на пе­рекрестную резистентность от умеренного до высокого уровня, первичные мутации относи­тельно специфичны к отдельным препаратам. Поэтому, при ранней замене одного ИП на дру­гой (т. е.

до накопления нескольких мутаций) новая схема может быть эффективной. Большая часть данных по Основным (первичным) Мутациям, которые появляются рано после на­чала лечения ИП, была получена в исследованиях, в которых применялись ИП, не усиленные ритонавиром. В исследованиях, в которых изучались схемы АРТ первого ряда, включавшие усиленные ритонавиром лопинавир, фосампренавир, саквинавир, атазанавир и дарунавир в комбинации с двумя НИОТ, ни у одного из пациентов с вирусологической неэффективностью лечения не обнаруживались основные мутации ИП (либо они были ниже порога определения), а частота возникновения второстепенных мутаций была низкой (Eron, 2006; Walmsley, 2007; Clumeck, 2007; Gathe, 2008; Lataillade, 2008; Molina, 2008).

Первичная резистентность к ИП (вследствие наличия основных мутаций резистентности) у пациентов с вирусологической не­эффективностью схем АРТ с усиленным ритонавиром ИП наблюдается крайне редко (Conradie, 2004; Friend, 2004; Lanier, 2003; Coakley, 2005b). Типичное для нелфинавира сочетание первичной мутации D30N со вторичными приводит лишь к слабой перекрестной устойчивости к другим ИП (Larder, 1999). Вирусологическая не­эффективность лечения нелфинавиром возможна также при появлении мутации L90M (Craig, 1999).

У вирусов подтипа B лечение нелфинавиром обычно приводит к появлению мутаций D30N или M46I плюс N88S. У вирусов подтипов C, G и AE чаще встречаются мутации L90M и I84V. Причина таких различий в механизмах формирования резистентности связана с частотой природного полиморфизма: если у вирусов подтипа B полиморфизм M36I встречается только у 30% штаммов, то у вирусов не-В-подтипа — у 70—100% штаммов.

У подтипов C и G были вы­явлены разные механизмы формирования резистентности (т. е. 82I/V+63P+36I/V или 82I+63P+36I+20I), в то время как у подтипа F возникали мутации 88S или 82A+54V (Gonzales, 2004; Grossman, 2004b; Sugiura, 2002; Snoeck, 2006). При сравнении репликативной способности вирусов с одной мутацией гена протеазы (D30N или L90M) и дикого штамма вируса было обнаружено, что возникающая на фоне нелфинавира мутация D30N значительно снижает жизнеспособность вируса. И наоборот, мутация L90M при­водит лишь к небольшому снижению способности вируса к репликации, которое может ком­пенсироваться часто встречающимся полиморфизмом L63P. В то же время, мутация L63P прак­тически не влияет на сниженную репликативную способность при мутации D30N (Martines, 1999). Мутация G48V возникает в основном на фоне приема не усиленного ритонавиром саквинавира и повышает резистентность вируса к этому препарату в 10 раз. Если мутация G48V сочетается с мутацией L90M, устойчивость к саквинавиру может еще увеличиться (Jakobson, 1995). Однако для снижения эффективности саквинавира, усиленного ритонавиром, обычно требуется нали­чие любых четырех мутаций из числа следующих: L10I/R/V, G48V, I54V/L, A71V/T, V77A, V82A, I84V и L90M (Valer, 2002). В одном исследовании с помощью ретроспективного анализа данных 138 получавших ИП пациентов была выполнена переоценка заключений определения рези­стентности вируса к саквинавиру методом генотипирования. Теперь удалось установить, что мутации L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T L24I, I62V, G73ST, 82A/F/S/T I84Vи L90M в наи­большей степени определяют вирусологический ответ на лечение. В присутствии 3—4 мутаций наблюдалось снижение эффективности саквинавира, усиленного ритонавиром (Marcelin, 2005). На фоне приема не усиленного ритонавиром индинавира или ритонавира чаще всего происхо­дит отбор штаммов с основной мутацией резистентности V82A(T/F/S), которая в комбинации с другими мутациями приводит к перекрестной резистентности к другим ИП (Shafer, 2003). Му­тации, которые часто появляются на фоне приема индинавира — M46I, L63P, V82T, I84Vmm L10R, M46I, L63P, V82T, I84V не снижают способность вируса к репликации. При неэффективности схемы лечения с фосампренавиром чаще всего обнаруживаются сле­дующие мутации: I54L/M, I50V или V32I+I47V — нередко вместе с мутацией M46I. В неболь­шом исследовании было обнаружено, что у изолятов вируса с этими мутациями полностью со­храняется чувствительность к саквинавиру и лопинавиру (Chapman, 2004; Ross, 2003). На основании данных, полученных в небольшом исследовании, включавшем 49 ранее полу­чавших ИП пациентов, которые перешли на прием усиленного ритонавиром ампренавира, был разработан алгоритм, который также учитывал наличие мутаций в кодонах 35, 41, 63 и 82 (Marcelin, 2003; см. таблицу 6). В исследовании Zephir оценивался вирусологический ответ на лечение фосампренавиром у 121 пациента. При наличии не более трех мутаций из перечисленных в скобках (L10I/F/R/V, L33F, M36I, M46I/L, I54L/M/T/V, I62V, L63P, A71I/L/V/T, G73A/C/F/T, V82A/F/S/T, I84Vи L90M) через 12 недель после начала терапии наблюдалось снижение вирусной нагрузки на 2,4 lg (в 251 раз), в то время как при наличии 4 и более мутаций вирусная нагрузка снизилась только на 0,1 lg (в 1,25 раза). Не менее чем у 80% пациентов с не более чем тремя мутациями вируса было до­стигнуто снижение вирусной нагрузки до уровня ниже 400 копий/мл, в то время как среди па­циентов с 4—7 мутациями вируса частота вирусологического ответа составила 35—45%, а среди пациентов с 8 мутациями вируса — только 10% (Pellegrin, 2005). В исследовании с меньшим ко­личеством пациентов (63 участника), которые получали FPV/r, наблюдалось снижение частоты вирусологического ответа при наличии мутаций вируса L10F/I/V, L33F, M46I/L, I47V, I54L/M/V/A/T/S, A71V, G73S/A/C/T, V82A/F/C/G и L90M. Наиболее значимыми мутациями оказались I54L/M/V/A/T/S, V82A/F/C/G и L90M. В случае наличия двух мутаций вирусологи­ческий ответ снижался, а три мутации обеспечивали полную резистентность вируса. Мутация N88S/D повышала чувствительность вируса к препарату (Masquelier, 2006). Вирусологический ответ на лопинавир у получавших ранее ИП пациентов зависит от количе­ства мутация из числа следующих: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Пять и менее мутаций приводят к повышению IC50 в 2,7 раза, 6—7 мутаций — в 13,5 раза, а 8 и более мутаций — в 44 раза (медианные значения) (Kempf, 2001). В исследованиях применения усиленного ритонавиром лопинавира в составе схем первого ряда появления основных мутаций резистентности к ИП пока не обнаружено. Случаи появления первичных мутаций резистентности к лопинавиру крайне редки, и в литературе описано совсем немного таких случаев. У одного пациента вирусологическая неэффективность лечения была обусловлена появлением мутации V82A с дальнейшим возникновением мутац