Ингибиторы слияния

Ингибиторы слияния блокируют последний этап проникновения ВИЧ в клетку-мишень. Ме­ханизм слияния вируса и клетки сложен и пока не до конца изучен. Упрощенная последова­тельность событий выглядит следующим образом: по-видимому, связывание с рецептором CD4 и корецептором вызывает конформационные изменения в молекуле gp41, трансмембранной субъединице белка наружной оболочки. В результате этих изменений обнажается гидрофобный N-концевой домен молекулы gp41 (пептид слияния), который внедряется в мембрану клетки-мишени.

Предполагаемый развернутый процесс конформационных изменений эктодомена gp41 с внедрением пептида слияния в мембрану клетки-мишени, в то время как трансмембран­ный «якорь» еще остается в оболочке вируса, называется «промежуточная конформация пре-шпильки». Это мишень для разных ингибиторов слияния, включая T-20 (Roots, 2001). Отдельные препараты T-20 (энфувиртид, Фузеон®) — прообраз ингибиторов слияния.

В мае 2003 года в Европе и США энфувиртид был одобрен к применению для лечения ВИЧ-1-инфекции у ранее получавших АРТ взрослых и детей старше 6 лет. Энфувиртид представляет собой довольно крупный пептид из 36 аминокислот, и поэтому данный препарат вводится подкожно (Oldfield, 2005). Он связы­вается с белком ВИЧ gp41 в состоянии промежуточной конформации, которая возникает во время слияния ВИЧ с клеткой-мишенью.

В одном из первых исследований ВИЧ-инфицированным проводили монотерапию энфувир-тидом внутривенно. Вирусологический эффект оказался дозозависимым, и у пациентов, полу­чавших энфувиртид в максимальной дозе 100 мг два раза в сутки, вирусная нагрузка сократилась почти на 2 lg (в 100 раз) (Kilby, 1998; Kilby, 2002). В ранних исследованиях, в которых энфувиртид вводился подкожно, через 48 недель вирусологический эффект сохранялся у трети пациентов, однако стало очевидно, что больше пользы энфувиртид приносил тем пациентам, которые по­лучали также другие новые антиретровирусные препараты в составе схемы АРТ.

Энфувиртид был одобрен к применению на основании результатов двух исследований III фазы — TORO-1 («T-20 versus OPtimized REgimen ONly» или «Оценка пользы от добавления энфувир-тида к оптимально подобранной комбинации антиретровирусных препаратов») и TORO-2. Ис­следование TORO-1 проводилось в Северной Америке и Бразилии, в нем участвовал 491 паци­ент. Это были пациенты с обширным анамнезом антиретровирусной терапии, у большинства из них вирусы обладали резистентностью к широкому спектру антиретровирусных препаратов.

В исследовании TORO-2 приняли участие 504 пациента из Европы и Австралии. В обоих ис­следованиях пациентам подбирали оптимальную схему АРТ и либо добавляли к ней энфувиртид (90 мг два раза в сутки подкожно), либо нет (Lalezari, 2003; Lazzarin, 2003). В исследовании TORO-1 снижение вирусной нагрузки на фоне применения энфувиртида было больше на 0,94 lg (в 8,7 раз), в исследовании TORO-2 — на 0,78 lg (в 6 раз) (Nelson, 2005).

Выраженное подавление вирусной нагрузки также наблюдалось при применении энфувиртида в комбинациях с другими новыми препаратами, в том числе типранавиром, дарунавиром, маравироком и ралтегравиром. Во всех крупных исследованиях, в которых оценивалась эффективность этих препаратов (RE­SIST, POWER, MOTIVATE, BENCHMRK), добавление энфувиртида приносило значимую пользу пациентам. Сейчас проверяется эффективность новых стратегий использования энфувиртида в качестве «индуктора», т.

е. только в первые несколько недель после начала новой схемы резервной тера-120 пии для более быстрого снижения вирусной нагрузки. Результаты небольших пилотных иссле­дований, таких как INTENSE и INDEED, подтвердили возможную пользу такого подхода (Clo- tet, 2007; Reynes, 2007).

Оценивать эффективность энфувиртида необходимо с самого начала его применения, в част­ности, ввиду высокой стоимости этого препарата. Снижение вирусной нагрузки через 8—12 не­дель менее чем на 1 lg (в 10 раз) свидетельствует об отсутствии пользы от применения энфувир­тида, и можно избавить пациента от необходимости делать подкожные инъекции дважды в сутки. Вводить двойную дозу энфувиртида 1 раз в сутки тоже не рекомендуется.

Хотя режим введения 180 мг 1 раз в сутки биологически эквивалентен стандартному режиму введения 90 мг два раза в сутки (по величинам AUC), по меньшей мере в одном исследовании была показана тенденция к менее выраженному снижению вирусной нагрузки при введении энфувиртида в дозе 180 мг 1 раз в сутки, обусловленному более низкой минимальной сывороточной концент­рацией энфувиртида при таком режиме введения (Thompson, 2006). В исследованиях TORO-1 и TORO-2 было неожиданно выявлено увеличение частоты лимфа-денопатии и бактериальной пневмонии у пациентов, получавших энфувиртид (6,7/100 по сравнению с 0,6/100 пациенто-лет) (Trottier, 2005). Кроме того, у получавших энфувиртид па­циентов несколько чаще развивался сепсис, но в этом случае разница не была статистически значимой.

Причина повышения частоты инфекционных осложнений осталась невыясненной, хотя подозревают, что она кроется в способности энфувиртида связываться с гранулоцитами. Существенные побочные эффекты развиваются практически у всех пациентов (98% в исследо­ваниях TORO), со временем в местах введения препарата возникают тяжелые местные пораже­ния кожи. Они могут быть крайне болезненными и часто служат основанием для отмены лече­ния: 4,4% случаев в исследованиях TORO.

По нашему клиническому опыту ежедневного лечения ВИЧ-инфицированных энфувиртид намного чаще отменяется из-за кожных реакций (см. главу 7). К сожалению, попытка создания биоинъектора для введения энфувиртида в кожу под давлением потерпела неудачу (Harris, 2006).

Мутации резистентности к энфувиртиду появляются относительно быстро, но, похоже, они снижают жизнеспособность ВИЧ (Lu, 2002; Menzo, 2004). Тропизм вируса к рецепторам при этом, по-видимому, существенно не меняется. Возникают некоторые изменения на коротком участке гена gp41, приводящие к снижению чувствительности к энфувиртиду за счет простых точечных мутаций (Mink, 2005).

Напротив, вирусы, резистентные к НИОТ, ННИОТ и ИП, чув­ствительны к энфувиртиду (Greenberg, 2003). Будучи крупным пептидом, энфувиртид вызывает продукцию антител. Однако это, по-видимому, не влияет на его эффективность (Walmsley, 2003).

Более существенный повод для опасений предоставили результаты крупного исследования мо­ниторинга терапевтических концентраций (МТК), в котором был выявлен крайне широкий разброс сывороточных концентраций энфувиртида в плазме крови у разных пациентов и часто обнаруживались недопустимо низкие концентрации препарата в плазме крови (Stocker, 2006). В заключение можно сказать, что пациентам со стабильным вирусологическим ответом на про­водимую АРТ и тем, у кого возможности «классической» АРТ не исчерпаны, не требуется лече­ние энфувиртидом. И наоборот, энфувиртид может быть крайне эффективен в качестве препа­рата резервной терапии у отдельных пациентов.

Тем не менее, в будущем энфувиртид не будет играть существенной роли по сравнению с антиретровирусными препаратами других групп. Многим пациентам уже удалось успешно заменить энфувиртид на антиретровирусный препарат для приема внутрь, например, ралтегравир. В пилотном исследовании была доказана вирусо­логическая безопасность такой смены терапии (Harris, 2008; Talbot, 2008; Tower, 2008; DeCastro, 2009).

Высокая стоимость энфувиртида также остается существенным препятствием к его при­менению, поскольку при добавлении к схеме АРТ энфувиртида общие затраты на лечение воз­растают примерно вдвое. Компания-производитель утверждает, что энфувиртид — один из самых сложных лекарственных препаратов, которые она когда-либо выпускала. Описания дру­гих препаратов этой группы, еще не одобренных к применению, см.

в разделе 3, глава 6.