Ингибиторы созревания

Так называемые ингибиторы созревания угнетают репликацию ВИЧ на очень поздней стадии жизненного цикла вируса, т. е. на стадии отпочковывания или созревания новых вирионов. 2005 год можно считать годом рождения не только ингибиторов интегразы, но и ингибиторов созревания: в этом году впервые было установлено наличие антиретровирусного эффекта у ин­гибитора созревания при применении у ВИЧ-инфицированных пациентов. Ингибиторы со­зревания, без сомнения, очень интересная группа новых антиретровирусных препаратов. Тем не менее, перспективы появления в клинической практике пока неясны ни для препаратов, созданных на основе первичной модели (например, бевиримата), ни для других препаратов этой группы. Бевиримат (PA-457, сейчас MPC-4326) — Производное бетулиновой кислоты, которая была вы­делена в виде тритерпеновой карбоновой кислоты из бересты.

Бевиримат разработан биотех­нологической компанией Panacos. Этот препарат ингибирует отпочковывание или созревание новых вирионов (Li, 2003) путем блокирования превращения прекурсора капсида (p25) в зрелый капсидный белок (p24). Это препятствует образованию вирусных частиц, способных заражать другие клетки.

Благодаря длительному периоду полувыведения препарат можно назначать один раз в сутки (Martin, 2007; Smith, 2007). На сегодняшний день бевиримат получали более 650 па­циентов; при этом была установлена его хорошая переносимость, в том числе при одновремен­ном применении с атазанавиром (Martin, 2008). Результаты плацебо-контролируемого иссле­дования IIa фазы, в котором пациенты в течение 10 дней получали пероральную монотерапию бевириматом в режиме приема один раз в сутки, были опубликованы осенью 2005 года (Beatty, 2005).

В группе, получавшей самую большую дозу бевиримата (200 мг), было достигнуто сни­жение вирусной нагрузки на 1,03 lg (в 10,7 раза); в группе, получавшей 100 мг препарата, ви­русная нагрузка снизилась всего на 0,48 lg (в 3 раза). Однако у некоторых пациентов на фоне приема препарата не было зарегистрировано значимого снижения вирусной нагрузки. Предполагается, что отсутствие значимого снижения вирусной нагрузки связано с особыми по­лиморфизмами гена Gag (van Baelen, 2009).

Если у вируса отсутствовали полиморфизмы (мута­ции) гена Gag В позициях Q369, V370 или T371 до начала терапии, то вирусологический эффект бевиримата был выше. По данным исследований, полиморфизмы гена Gag В популяции вируса отсутствуют только у 50—70% пациентов. Полиморфизмы гена Gag В популяции ВИЧ обнару­живаются с одинаковой частотой у пациентов, ранее получавших и не получавших АРТ, а также у пациентов с разной степенью иммунодефицита (Margot, 2009; Knapp, 2009).

Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости проверки на наличие у вируса полиморфизмов гена Gag До начала терапии бевириматом и, возможно, другими ингибиторами созревания, аналогично определению тропизма вируса перед назначением блокаторов рецепторов CCR5. По-видимому, компанию не смутил тот факт, что бевиримат будет эффективен не более чем у двух третей от всего количества ВИЧ-инфицированных, поскольку запланированы уже исследования III фазы (Lalezari, 2008). Необходимо также уточнить оптимальную дозу препарата и доработать лекарст­венную форму.

Компания Panacos в 2009 году продала бевиримат компании Myriad Pharmaceu­ticals (Солт-Лейк-Сити), теперь он называется MPC-4326. PA1050040 Похож на бевиримат, у него тот же самый механизм действия, однако, по-видимому, он обладает активностью против вирусов, резистентных к бевиримату (с мутацией L363M). Фармакокинетические параметры у него лучше, чем у бевиримата, а потенциал к лекарствен­ным взаимодействиям меньше. Компания Panacos объявила о начале испытаний I фазы (Kil- gore, 2007).UK-201844 — Ингибитор созревания, разработанный компанией Pfizer. Он был найден среди более миллиона соединений путем скринингового отбора (Blair, 2006).

Механизм действия, по-видимому, связан с нарушением процессинга gp160, что приводит к образованию вирусных ча­стиц, не способных заражать новые клетки. BIT-225 — Специфический ингибитор репликации ВИЧ в макрофагах (но не в Т-лимфоцитах), разработанный австралийской компанией Biotron (Khoury, 2007). Механизм его действия от­личается от остальных ингибиторов созревания — он блокирует ионные каналы, образованные вирусным белком Vpu, и тем самым препятствует высвобождению вирусных частиц из макро­фагов.

BIT-225, возможно, будет играть роль в элиминации вируса из латентных резервуаров. Согласно информации, предоставленной компанией Biotron, исследование I фазы завершилось успешно в сентябре 2007 года. У 40 здоровых добровольцев, получивших BIT-225 в дозе от 35 до 400 мг, препарат не вызывал токсических проявлений, а его фармакокинетические параметры были удовлетворительными.

MPC—9055 — Ингибитор созревания, разработанный компанией Myriad Pharmaceuticals (Солт-Лейк-Сити). В исследовании с участием 55 здоровых добровольцев были установлены хорошая переносимость и удовлетворительные фармакокинетические параметры (Beelen, 2009). Пред­положительно, планируется исследование для определения оптимальной дозы препарата.