Клиническое течение и патогенез

Течение гепатита C на фоне ВИЧ-инфекции

Течение сочетанной инфекции ВИЧ и ВГС зависит от тяжести иммунодефицита, обусловлен­ного ВИЧ-инфекцией. Усугубление иммунодефицита ускоряет прогрессирование гепатита C. По оценкам, длительность латентного периода течения гепатита С до появления признаков печеночной недостаточности или печеночноклеточного рака у пациентов с сочетанной инфек­цией составляет 10—20 лет, в то время как у пациентов, инфицированных только вирусом гепа­тита С, он составляет 30—40 лет. Появление более эффективных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции привело к увеличению продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных, которые стали доживать до срока развития печеночной недостаточности, вызываемой вирусом гепатита С. В некоторых лечебных учреждениях печеночная недостаточность стала самой частой при­чиной смерти ВИЧ-инфицированных. Однако вирус гепатита С не оказывает существенного влияния на течение ВИЧ-инфекции (Rockstroh, 2005). Антиретровирусная терапия может способствовать улучшению неблагоприятного течения ге­патита С и отдалить появление симптомов печеночной недостаточности. Это в особенности касается пациентов, у которых был достигнут хороший иммунологический ответ на АРТ С другой стороны, на фоне гепатита С гепатотоксическое действие некоторых антиретровирус­ных препаратов может быть более выраженным. До 10% пациентов вынуждены прекращать прием АРТ из-за тяжелой гепатотоксичности. Риск лекарственного поражения печени в осо­бенности велик при приеме так называемых «d-нуклеозидов» (ddI - диданозина, ddC — заль-цитабина, d4T — ставудина). Эти препараты противопоказаны пациентам с сочетанной инфек­цией ВИЧ и ВГС. Невирапин и типранавир следует применять с осторожностью. У некоторых пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГС после начала АРТ отмечается вре­менное повышение активности печеночных трансаминаз в крови. Этот эффект, скорее всего, обусловлен усилением воспалительного процесса в печени на фоне восстановления иммунной системы. Однако дальнейшее наблюдение за больными свидетельствует о благоприятных из­менениях в течении гепатита C на фоне АРТ. У всех пациентов с сочетанной инфекцией не­обходимо тщательно проверять наличие показаний к началу АРТ в соответствии с действую­щими рекомендациями.

Диагностика

Диагностика гепатита C на фоне ВИЧ-инфекции проводится так же, как у не инфицированных ВИЧ больных (см. таблицу 18.1.1). Выявление антител к вирусу гепатита C свидетельствует об инфицировании в прошлом, но не позволяет отличить выздоровевшего человека от больного хроническим гепатитом С. Диагноз хронического гепатита C устанавливают при обнаружении виремии, то есть наличия в крови РНК вируса гепатита C. Необходимо помнить, что у ВИЧ-инфицированных вследствие угнетения иммунитета антитела к вирусу гепатита C могут исчез­нуть, хотя сегодня этот феномен встречается редко, возможно, из-за повышения чувствитель­ности применяющихся тест-систем. Поэтому даже при отсутствии антител к ВГС при выраженном иммунодефиците (в том числе вызванном химиотерапией) или при подозрении на хронический гепатит C целесообразно определять уровень РНК вируса гепатита C в крови (вирусную нагрузку). Определять вирусную нагрузку ВГС следует также при подозрении на ост­рый (первичный) гепатит C, поскольку антитела к ВГС у таких больных в концентрации выше порога определения появляются только через 1—5 месяцев после заражения. У пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГС уровень РНК вируса гепатита C в крови значительно выше, чем у не инфицированных ВИЧ пациентов (примерно на 1 lg, т. е. в 10 раз). Исходя из накопленных данных, уровень виремии ВГС не имеет прогностической ценности в отношении течения гепатита С. Однако данные когортного исследования EuroSIDA указывают на возможность корреляции между уровнем виремии и клиническими исходами (конечными точками исследования), в том числе частотой смерти от печеночной недостаточности (Rock-stroh, 2009).

Регулярно измерять концентрацию РНК ВГС в крови всем пациентам нет необхо­димости. Однако следует помнить, что у некоторых пациентов на фоне прогрессирования им­мунодефицита уровень РНК ВГС опускается ниже порога определения, а при восстановлении иммунной системы на фоне АРТ развивается обострение гепатита С с клинической симптома­тикой (Kim, 2006). Поэтому представляется целесообразным регулярно проверять вирусную нагрузку ВГС после начала АРТ. По уровню виремии ВГС возможно предсказать ответ на лечение гепатита С: если концентра­ция РНК ВГС не превышает 400 000—500 000 МЕ/мл, то вероятность устойчивого вирусологи­ческого ответа (УВО) существенно выше, чем при вирусной нагрузке >400 000 МЕ/мл (400 000 МЕ/мл соответствует приблизительно 1 миллиону копий/мл; переводной коэффициент в за­висимости от методики может составлять от 1 до 5). Для выбора тактики лечения гепатита С необходимо определить генотип вируса. На сегодняш­ний день известны шесть генотипов вируса гепатита C (каждый с множеством подтипов). Уста­новлены существенные географические различия в распространении разных генотипов. Так, генотипы 1 и 3 встречаются в основном в Европе, в то время как генотипы 4 и 5 обнаруживаются в Африке, а генотип 6 — в Азии. Генотипирование имеет прогностическое значение. Например, при гепатите C, вызванном генотипами 2 или 3, лечение интерфероном особенно эффективно. У одного и того же больного могут обнаруживаться несколько генотипов вируса гепатита C.Для определения показаний к лечению гепатита С очень важно оценить степень выраженности фиброза ткани печени. Среди нескольких применяющихся неинвазивных методов наибольшего внимания заслуживает аппарат «Фиброскан®». Это устройство измеряет жесткость ткани печени, которая напрямую коррелирует со степенью выраженности фиброза. В основе работы аппарата лежит метод кратковременной эластометрии. Роль биопсии печени была пересмот­рена: согласно действующим консенсусным рекомендациям, в случаях невозможности выпол­нения биопсии печени лечение проводят при принадлежности возбудителя к генотипу 2 или 3, а также к генотипу 1 при условии низкой вирусной нагрузки. Если в биоптате печени не обна­ружен выраженный фиброз, немедленное лечение обычно не требуется независимо от генотипа вируса. Для оценки выраженности фиброза печени существует несколько гистологических классифи­каций. В Европе наиболее часто применяется шкала гистологических изменений METAVIR.

По шкале METAVIR выделяется 5 стадий фиброза (F0 = фиброз отсутствует, F1 = портальный фиброз без перегородок (септ), F2 = небольшие перегородки (септы), F3 = выраженные пере­городки (септы) без цирроза, F4 = цирроз). Активность гепатита оценивается по интенсивности некротически-воспалительных изменений (A0 = нет активности, A1 = минимальная актив­ность, A2 = умеренная активность, A3 = выраженная активность). Лечение рекомендуется про­водить при гистологических изменениях, соответствующих F2—F4; его можно отложить при гистологических изменениях, соответствующих F0—F1 (см. ниже). Разработано несколько тестов косвенной оценки выраженности фиброза печени по сыворо­точным маркерам. К ним относятся APRI, FIB-4, гиалуроновая кислота, Fibrometer, Fibrotest, Forns и др. Установлено, что более сложные тесты (например, Fibrometer, Fibrotest) дают более точную оценку степени выраженности фиброза печени, чем простые биохимические тесты (на­пример, APRI, FIB-4 и Forns). Однако роль этих тестов в повседневной клинической работе разных специалистов неясна. Если на основании клинической картины возникает подозрение о наличии внепеченочного поражения (васкулита, гломерулонефрита, системной криоглобулинемии), могут потребоваться дополнительные исследования, например, биопсия кожи, анализ мочи, биопсия почки, анализ крови на криоглобулины. Единых рекомендаций в отношении исследования крови на аутоантитела для исключения ауто­иммунных заболеваний нет. Кроме того, интерпретировать результаты этих исследований до­статочно трудно. Примерно у 60% больных гепатитом C в крови обнаруживают аутоантитела, в частности, антинуклеарные (ANA), ревматоидный фактор (RF), антитела к кардиолипину, к гладким мышцам (SMA), к микросомальным антигенам печени и почек (анти-ЕКМ1). Наличие этих антител рассматривают как сопутствующий гепатиту С аутоиммунный феномен, который не имеет клинического значения. Если на фоне терапии интерфероном титры этих антител на­растают (или они появляются впервые), необходимости в отмене препарата обычно не возни­кает.

Таким образом, целесообразность анализа крови на аутоантитела сомнительна. Тем не менее, перед назначением интерферона для исключения аутоиммунного гепатита необходимо определить титры антинуклеарных антител (ANA), антител к гладким мышцам (SMA), анти-нейтрофильных цитоплазматических антител (ANCA) и антител к микросомальным антигенам печени и почек (анти-LKM1). В случае положительного результата необходимо тщательно сле­дить за показателями функции печени во время лечения интерфероном; ухудшение функции печени указывает на активное течение аутоиммунного гепатита. В этом случае интерферон от­меняют. Вопрос о назначении иммуносупрессивной терапии в каждом случае решается инди­видуально. Всем пациентам перед назначением интерферона следует определять уровень тиреотропного гормона (ТТГ) для исключения болезни щитовидной железы. При нормальной функции щи­товидной железы достаточно проверять ТТГ один раз в три месяца. Перед началом интерферо-нотерапии при гипотиреозе рекомендуется начинать заместительную терапию левотироксином, а в случае гипертиреоза назначают тиреостатические средства. После медикаментозной кор­рекции функции щитовидной железы начинают лечение интерфероном под контролем уровня ТТГ в крови (каждые 4 недели). Функция щитовидной железы на фоне терапии интерфероном нарушается примерно у 5% больных; обычно это происходит в первые три месяца лечения. При развитии гипотиреоза терапию интерфероном можно продолжить, назначив заместительную терапию левотироксином. При появлении первых признаков гипертиреоза большинство спе­циалистов интерферон отменяют, хотя в некоторых случаях лечение можно было бы продол­жить. После отмены интерферона у большинства пациентов функция щитовидной железы нор­мализуется. В некоторых случаях после отмены интерферона нарушение функции щитовидной железы сохраняется. Тактика лечения в таких случаях определяется индивидуально. Антитиреоидные антитела, в частности, аутоантитела к тиреоидной пероксидазе (ТПО), тире-оглобулину и рецептору ТТГ, выявляются перед началом интерферонотерапии у

Знание исходных уровней антител в крови не­обходимо для последующей оценки изменений уровней антител в динамике на фоне интерфе-ронотерапии. Если лечение откладывается, необходимо каждые 6—12 месяцев проводить скрининговое об­следование на печеночноклеточный рак, включающее определение уровня альфа-фетопро-теина (АФП) и ультразвуковое исследование печени. Особое внимание требуется пациентам с фиброзными изменениями в ткани печени, соответствующими стадиям F3—F4. Поскольку у ВИЧ-инфицированных гепатит С прогрессирует быстрее, и у 10—30% пациентов рак печени развивается еще до наступления стадии цирроза, регулярные скрининговые обследования це­лесообразно проводить также пациентам с менее выраженными изменениями ткани печени. Некоторые специалисты рекомендуют проводить скрининговые обследования чаще, однако в большинстве случаев это неосуществимо. Таблица 18.1.1. Обследование ВИЧ-инфицированных пациентов по поводу сочетанной инфекции вирусом гепатита С (Rockstroh, 2008)

Диагностика гепатита C

Антитела к ВГС (выявляются через 1-5 месяцев после инфицирования, иногда могут исчезать при иммунодефиците).Уровень РНК ВГС (не является прогностическим фактором в отношении прогрессирования инфекции; можно оценить вероятность ответа на лечение; см. выше).

Оценка состояния печени

Оценка степени выраженности фиброза (например, «Фиброскан», биопсия печени, сывороточные маркеры).Оценка белково-синтетической функции печени (в том числе параметры свертываемости крови, уровни общего| белка и альбумина, активность холинэстеразы).Ультразвуковое исследование печени и АФП каждые 6 месяцев при наличии цирроза печени. Гастроскопия после выявления цирроза печени и затем каждые 1-2 года.

Перед началом лечения

Определение генотипа ВГС и уровня РНК ВГС в крови.Анализы на аутоантитела (антинуклеарные антитела (ANA), антитела к гладким мышцам (SMA), антинейтрофиль-ные цитоплазматические антитела (ANCA) и антитела к микросомальным антигенам печени и почек (анти LKM1)).ТТГ, антитиреоидные антитела при необходимости.

Во время лечения

Полный клинический анализ крови (с лейкоцитарной формулой) и определение активности ферментов печени — каждые 2-4 недели.Уровень РНК ВГС — через 4 недели лечения (для оценки раннего вирусологического ответа), затем через 12, 24 и 48 недель лечения (72 недели при длительном лечении), а также через 24 недели после окончания лечения.Количество лимфоцитов CD4 — каждые 12 недель.

ТТГ — каждые 12 недель.

Лечение

Наиболее важные аргументы, указывающие на необходимость лечения гепатита С у ВИЧ-ин­фицированных: неблагоприятное течение гепатита С при наличии ВИЧ-инфекции, повышение смертности от заболеваний печени, повышение риска гепатотоксического действия лекарст­венных препаратов. Кроме того, успешное излечение от гепатита С увеличивает ожидаемую продолжительность жизни ВИЧ-инфицированного. Цель лечения — добиться полного исчезновения из крови РНК вируса гепатита C. Если РНК вируса гепатита C отсутствует в крови через шесть месяцев после завершения лечения, говорят о достижении Стойкой ремиссии (устойчивого вирусологического ответа, УВО). Исчезновение РНК вируса гепатита C из крови к моменту завершения лечения называют Ре­миссией по окончании лечения (первичнойремиссией). Если лечение сопровождается нормализа­цией активности печеночных трансаминаз в крови, говорят о Биохимической ремиссии. Однако зависимости между биохимической ремиссией и дальнейшим клиническим течением гепатита C нет, поэтому биохимические показатели в качестве критерия эффективности лечения в на­стоящее время не используются. Если к концу лечения РНК ВГС в крови сохраняется, говорят о Неэффективности лечения. В дальнейшем под ответом на лечение будет подразумеваться только достижение устойчивого вирусологического ответа, поскольку только в этом случае возможно обратное развитие фиб­роза и внепеченочных проявлений и исключается дальнейшая передача инфекции. Повторное появление в крови РНК вируса гепатита C, которая не выявлялась в течение неко­торого времени после лечения, свидетельствует о Рецидиве Гепатита C. Вероятность рецидива особенно высока в течение первых месяцев после завершения терапии, затем она постепенно уменьшается.

Поэтому об эффективности лечения судят по результатам обследования, прове­денного через шесть месяцев после окончания терапии. В некоторых случаях рецидив может наступить и в более поздние сроки, иногда даже через несколько лет. Поэтому даже после ус­пешного лечения необходимо длительное наблюдение, включающее определение активности трансаминаз в крови, а при подозрении на рецидив — определение РНК вируса гепатита C.

Лечение гепатита С у ВИЧ-инфицированных и не инфицированных ВИЧ проводится одина­ково. Стандартная схема лечения гепатита С включает пегилированный интерферон и рибави-рин. Ответ на терапию достигается примерно у 50% пациентов (Torriani, 2004; Nuсez, 2006).

Ин­фекции, вызванные генотипами 2 и 3, лучше поддаются лечению (ответ на терапию достигается примерно у 80% пациентов), чем инфекции, вызванные генотипами 1 и 4 (ответ на терапию до­стигается примерно у 40% пациентов). Стандартная продолжительность курса лечения состав­ляет 48 недель. У пациентов с гепатитом С, вызванным генотипами 1 и 4, курс лечения можно продлить, если вирусологический ответ запаздывает (Nwez, 2006).

Если через 4 недели вирусная нагрузка перестает определяться, возможно укорочение курса терапии (по крайней мере при принадлежности возбудителя к генотипу 2 или 3). Пациентам с циррозом печени, имеющим противопоказания к интерферонотерапии, возможно проведение пересадки печени. Опасения, что назначение интерферона может неблагоприятно сказаться на течении ВИЧ-ин­фекции, до сих пор не подтвердились.

Более того, благодаря своему противовирусному дей­ствию интерферон способствует уменьшению концентрации РНК ВИЧ в крови у большинства больных. Абсолютное количество лимфоцитов CD4 может несколько уменьшиться вследствие временной лейкопении, но процентная доля обычно растет. Ни в одном исследовании, посвя­щенном интерферонотерапии гепатита С у ВИЧ-инфицированных, существенного отрицатель­ного влияния этого препарата на течение ВИЧ-инфекции не отмечалось (Soriano, 2007).

Для больных с резистентным к интерферонотерапии гепатитом C и для больных с рецидивами гепатита С после достижения первичной ремиссии эффективной терапии пока нет. Пациентам, которые раньше получали монотерапию интерфероном, можно назначить пегилированный ин­терферон в сочетании с рибавирином. Стандартных рекомендаций на случай неэффективности пегилированного интерферона нет.

Можно провести повторный курс лечения пегилированным интерфероном (в большей степени показан пациентам, которые недостаточно соблюдали режим лечения во время первого курса терапии из-за побочных эффектов). Кроме того, со­общалось об отдельных случаях успешного применения трехкомпонентной схемы терапии, включающей пегилированный интерферон, рибавирин и амантадин (100 мг 2 раза в сутки), хотя достоверных статистических данных по этому методу терапии пока не получено. Сейчас проводятся исследования эффективности и безопасности ингибиторов протеазы ВГС и инги­биторов полимераз ВГС для лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных.

Ожидается, что пер­вые препараты (боцепревир, телапревир) будут одобрены для применения в 2010—2011 гг. для лечения моноинфекции гепатитом С, а также откроют новые возможности для лечения паци­ентов с сочетанной инфекцией. Практические рекомендации по лечению гепатита С у ВИЧ-инфицированных Далее приводятся рекомендации по лечению гепатита С у ВИЧ-инфицированных, собранные из разных источников.

Показания и противопоказания Поскольку на фоне ВИЧ-инфекции течение гепатита C отличается более быстрым прогресси-рованием, а также поскольку на фоне гепатита C возрастает риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов, У каждого больного С сочетанной инфекцией необходимо про­верять наличие показаний к лечению гепатита С. Лечение гепатита C показано в особенности пациентам, у которых в биоптате печени были об­наружены фиброзные изменения, соответствующие стадиям F2—F4. Внепеченочные проявле­ния гепатита C (васкулит, гломерулонефрит, криоглобулинемия) также служат показаниями к терапии.

Прогностические факторы, указывающие на высокую вероятность эффективности терапии: РНК ВГС Принадлежность возбудителя к генотипу 2 или 3 Возраст Низкая степень выраженности фиброза печени по данным гистологического исследования Нормальная активность у-глутамилтрансферазы Стабильное течение ВИЧ-инфекции Кроме того, следует оценить противопоказания к терапии гепатита С: Декомпенсированное течение цирроза печени или декомпенсация цирроза печени в анам­незе (но не компенсированное течение цирроза, т. е. класс А по шкале Чайлда-Пью!

) Лейкопения ( Тромбоцитопения ( Анемия (гемоглобин Тяжелая дисфункция щитовидной железы, не компенсированная медикаментозно Количество лимфоцитов CD4 Тяжелое психическое заболевание, активное употребление наркотиков или злоупотребление алкоголем Симптоматическое заболевание сердца Активное течение оппортунистической инфекции АРТ с ddl (AZT и d4T также крайне нежелательны) На фоне приема абакавира, возможно, снижается вероятность ответа на лечение Заместительная терапия метадоном или поламидоном Не является Противопоказанием к лече­нию гепатита C, если возможно тщательное медицинское наблюдение за состоянием больного в течение всего курса лечения. Тем не менее, больные наркоманией и алкоголизмом должны перед началом лечения интерфероном пройти курс детоксификации в наркологической кли­нике.