Когда менять схему арт?

Кристиан Хоффман Несмотря на то, что частота случаев внесения изменений в схему АРТ и прерывания антирет-ровирусной терапии в последние годы снизилась, случаи замены схем АРТ остаются очень ча­стыми. В исследовании EuroSIDA из почти 1200 пациентов, начавших АРТ после 1999 года (через год после начала исследования), только 70% продолжают принимать первоначальную схему терапии. У 24% схема терапии поменялась, а 6% вообще прекратили принимать АРТ Существует три основные причины для изменения схемы АРТ: 1. острые побочные эффекты (обычно в начале приема препаратов); 2.

отдаленные побочные эффекты (или риск отдаленных побочных эффектов); 3. вирусологическая неэффективность лечения.

Замена АРТ по причине острых побочных эффектов

Не каждый побочный эффект является основанием для немедленной замены схемы ВААРТ. Тошноту или диарею в начале лечения перетерпеть можно и нужно. Желудочно-кишечные рас­стройства, возникающие в первые недели АРТ, не опасны и нередко проходят самостоятельно или устраняются с помощью симптоматического лечения. То же относится и к некоторым ал­лергическим реакциям, и к относительно легким побочным эффектам со стороны ЦНС в на­чале приема эфавиренза (легкая аллергия). В этот период необходимо беседовать с пациентом, давать советы по облегчению состояния, а также внушать мысль о том, что эти побочные эф­фекты уйдут со временем. Это поможет предупредить снижение степени соблюдения режима приема препаратов в этот сложный для пациента период времени. Тем не менее, некоторые по­бочные эффекты почти всегда являются показаниями к немедленной отмене препаратов или изменению схемы АРТ (они перечислены в рамке ниже). Побочные эффекты, почти всегда служащие показаниями к отмене АРТ или изменению схемы АРТ Тяжелая диарея, не прекращающаяся несколько недель, несмотря на прием лоперамида (обычно на фоне приема нелфинавира, LPV/r, FPV/r, SQV/r).

Мучительная тошнота, не купируемая метоклопрамидом, требующая постоянной симп­томатической терапии или сопровождающаяся потерей веса (обычно на фоне AZT, ddI). Полинейропатия, часто очень стойкая (d4T, ddI, возможно, 3TC). Тяжелая анемия (AZT).

Тяжелая прогрессирующая мышечная слабость (d4T, ddI). Панкреатит (ddI, ddI+TDF, d4T+ddI, в редких случаях LPV/r). Лактацидоз (наиболее часто d4T+ddI, но также все остальные НИОТ).

Тяжелые аллергические реакции, сопровождающиеся поражением слизистых и лихорад­кой (типичны для абакавира, всех ННИОТ, значительно реже их вызывают FPV или DRV). Почечная недостаточность (TDF, IDV). Мочекаменная болезнь или рецидивирующая почечная колика (IDV).

Лекарственное поражение печени с повышением активности трансаминаз в 5 и более раз выше верхней границы нормы (NVP, TPV). Желтуха (NVP, ATV, IDV, TPV). Тяжелые рецидивирующие поражения ногтей (IDV, возможно, 3TC).

Психоз (EFV, возможно, AZT). Замена АРТ по причине риска отдаленных побочных эффектов В последние годы многие клиницисты начали вносить изменения в вирусологически эффек­тивные схемы АРТ, опасаясь кумулятивных отдаленных побочных эффектов (особенно липо- дистрофии и дислипидемии). Чаще всего меняют ИП на ННИОТ, а ставудин на другой НИОТ В связи с этим в течение последних лет было проведено множество исследований, посвященных переходу с одной схемы АРТ на другую.

О наиболее важных исследованиях будет рассказано дальше. Замена ИП ИП могут вызывать некоторые отдаленные побочные эффекты. Наиболее значимый из них — липодистрофия (см.

главу 8 «Липодистрофический синдром»); также следует отметить нару­шения функции ЖКТ и дислипидемию. Таблица 6.7.1. Рандомизированные исследования, посвященные замене ИП на препарат другой группы ИсточникNКол-во недельВЭИзменения уровней липидов (Л) и липодистрофии (ЛД) после замены АРТИП на NVPBarreiro, 200013824УлучшениеЛ - без изменений; ЛД - улучшениеRuiz, 200110648Изменение незначительноеЛ - возможно, улучшение; ЛД - без измененийArranz-Caso, 200516048Изменение незначительноеЛ - улучшение; ЛД - улучшениеИП на EFVBecker, 200134648УлучшениеЛ - без измененийMolina, 200535548УлучшениеЛ/ЛД - данных нет; побочные эффекты те жеИП на ABCClumeck, 200121124УлучшениеЛ - улучшение; ЛД - выраженное улучшениеOpravil, 200216384Ухудшение (динамика)Л - улучшение; ЛД - без измененийKatlama, 2003209*48Изменение незначительноеЛ - улучшение; ЛД - улучшениеKeiser, 200210428Изменение незначительноеЛ - улучшениеИП на EFV или NVPNegredo, 20027748Изменение незначительноеЛ - улучшение только при замене на NVP; ЛД - без измененийCalza, 200513048Изменение незначительноеЛ - фактически ухудшение, если в группе ИП принимались гиполипидемические средстваИП на EFV или NVP или ABCMartinez, 200346048Данные против ABCЛ - улучшение только при замене на ABC; ЛД - возможно, без измененийИП на RALEron, 200935024УхудшениеЛ - улучшение группе продолжали лечение ИП. Все исследования проводились открытым методом (без маскировки). К моменту замены схемы АРТ все участники получали ИП на протяжении нескольких месяцев, и у них была неопределимая вирусная нагрузка. ВЭ - вирусологический эффект (вирусная нагрузка в группе замены ИП по сравнению с вирусной нагрузкой в про­должающей принимать ИП контрольной группе) ЛД - липодистрофия Л - уровни липидов крови *ИП принимали только 62% участников, остальные получали ННИОТ или схему из трех НИОТ. На основании результатов исследований, посвященных замене ИП, можно сделать основной вывод: замена ИП-содержащей схемы на схему с ННИОТ, с НИОТ или с ингибитором интег-разы с целью предотвращения отдаленных побочных эффектов вирусологически безопасна, если замена АРТ происходит при неопределимой вирусной нагрузке в отсутствие признаков резистентности вируса к препаратам (см. таблицу 6.7.1). Если обобщить результаты исследований, можно сделать вывод о том, что замена ИП другим препаратом наиболее часто приводит к улучшению липидного баланса, особенно при замене ИП на абакавир и ралтегравир, в меньшей степени при замене на эфавиренз. Приводит ли от­мена ИП к уменьшению проявлений липодистрофии, пока неясно. По-видимому, пациенты отмечают субъективные улучшения внешнего вида, однако их сложно оценить количественно.

Во многих исследованиях отмечалось, что замена АРТ привела к существенному повышению качества жизни, возможно, вследствие уменьшения количества принимаемых таблеток. Замена ИП другим препаратом повышает риск вирусологической неэффективности лечения, особенно у пациентов, получавших раньше АРТ только нуклеозидными аналогами, поскольку у них вирус обладает соответствующими мутациями резистентности. Один пример того, какие последствия может повлечь за собой замена препарата из стратегических соображений, приве­ден в таблице 6.7.3. Этот случай показывает, насколько осторожно следует подходить к замене препаратов, если у пациента в анамнезе есть период приема неадекватной (двухкомпонентной!) схемы лечения. Переход на абакавир сопровождается более высоким риском вирусологической неэффектив­ности, особенно у пациентов, ранее получавших только НИОТ Похожие наблюдения были не­давно сделаны в исследованиях SWITCHMRK, в которых изучалась возможность замены ИП ингибитором интегразы ралтегравиром (Eron, 2009). В этих широкомасштабных исследованиях II фазы участвовало в общей сложности 702 пациента, которые перед включением в исследо­вание длительное время получали схему АРТ с LPV/r с хорошим и стойким вирусологическим ответом. Все пациенты были рандомизированы в две группы: пациентам одной группы LPV/r в составе схемы АРТ был заменен на ралтегравир, вторая группа продолжила прием прежней схемы с LPV/r. После замены терапии наблюдалось улучшение липидного баланса, однако по результатам через 24 недели не удалось доказать не меньшую эффективность ралтегравира по сравнению с LPV/r. По данным ITT-анализа, через 24 недели вирусная нагрузка меньше 50 копий/мл была зарегистрирована только у 82% пациентов, получавших ралтегравир, по сравне­нию с 88% пациентов, продолжавших прием ингибитора протеазы. Рост вирусной нагрузки чаще наблюдался у пациентов, у которых уже были случаи вирусологической неэффективности АРТ в прошлом (66%). При каждой замене АРТ необходимо учитывать риск развития побочных эффектов. При замене ИП на невирапин следует ожидать развития сыпи или лекарственного поражения печени, а эфавиренз может вызывать побочные эффекты со стороны ЦНС. Абакавир вызывает реакции гиперчувствительности, частота которых в исследовании TRIZAL достигала значительного уровня — 10%. Сегодня риск развития РГЧ можно существенно уменьшить с помощью пред­варительного HLA-типирования. В то же время результаты недавно проведенного метаанализа свидетельствуют, о том, что замена ИП на ННИОТ может привести к некоторому снижению иммунологического ответа, поскольку на фоне ННИОТ количество лимфоцитов CD4 растет медленнее, чем на фоне ИП (Owen, 2004). Возможно, ИП не всегда нужно менять на препарат другой группы. В случае тяжелой дисли-пидемии можно заменить прежний ИП атазанавиром (Wood, 2004; Gatell, 2007; Soriano, 2008), который, по нашему опыту, не вызывает липодистрофию. Улучшения липидного баланса можно добиться, назначив атазанавир, не усиленный ритонавиром (Sension, 2009). Пока нет данных о последствиях замены ИП маравироком, но этот вариант сейчас изучается. Замена ставудина Аналог тимидина ставудин, который отличается наиболее выраженным токсическим действием на митохондрии (см. главу 9 «Токсическое действие НИОТ на митохондрии»), часто заменяют другим нуклеозидным аналогом.

Изучалась такая тактика мало и лишь в небольших исследо­ваниях, ценность которых зачастую невелика, поскольку замена ставудина проводилась одно­временно с заменой ИП (см. таблицу 6.7.2). Несмотря на то, что исследования были весьма разнородными, большинство из них все же по­казало уменьшение проявлений липоатрофии после замены ставудина, например, абакавиром.

В частности, наблюдалось увеличение толщины подкожной жировой клетчатки на конечно­стях, хотя поначалу это улучшение не было заметно внешне и выявлялось только с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) (Martin, 2004). Результаты гисто­логических исследований показали, что после замены ставудина другим препаратом повышен­ная скорость апоптоза адипоцитов возвращалась к норме (Cherry, 2005; McComsey, 2005). Таблица 6.7.2. Контролируемые клинические исследования замены d4T на другие препараты (все рандомизированные, за исключением McComsey, 2004) ИсточникNЗаменаКол-во недельЭффект заменыCarr, 2002 Martin, 2004106ABC вместо d4T или AZT104ЛА - улучшение; уровни липидов не из­менилисьJohn, 200337AZT вместо d4T и ABC вместо PI48ЛА на конечностях - слабо выраженное улучшение; уровни липидов и объем висцерального жира не изменилисьMoyle, 200330ABC вместо d4T или ИП/ННИОТ, или AZT+ABC вместо d4T+ИП48ЛА - улучшение (после замены d4T) Уровни липидов - улучшение (после за­мены ИП)McComsey, 2004118AZT или ABC вместо d4T48ЛА - улучшение; уровни лактата - улуч­шениеMoyle, 2005105TDF или ABC вместо d4T или AZT48ЛА - улучшение; уровни липидов - улучшение на фоне TDFMilinkovic, 200757TDF или d4T в сниженной дозе (30 мг) вместо d4T24ЛА и уровни липидов - улучшение (больше на фоне TDF, чем на фоне сни­жения дозы d4T)Tebas, 2009101ABC или схема без НИОТ вместо d4T или AZT48ЛА - улучшение Ни в одном из исследований вирусологическая эффективность не изменилась. ЛА - липоатрофия. В исследованиях McComsey, 2004 и Moyle, 2005 участвовали только пациенты с липоатрофией. Исходя из полученных данных, представляется целесообразным заменять ставудин другим нук-леозидным аналогом, если есть такая возможность. В странах с ограниченными ресурсами уменьшить частоту и выраженность побочных эффектов можно путем снижения дозы ставу-дина (McComsey, 2008).