Лекарственные (токсические) нейропатии

Примерно у 10—30% больных, получающих диданозин, ставудин или зальцитабин, развивается дистальная симметричная сенсорная нейропатия, которая клинически и электрофизиологиче-ски неотличима от дистальной симметричной сенсорной нейропатии, обусловленной ВИЧ-инфекцией. Единственное отличие — прием нейротоксичных нуклеозидных ингибиторов об­ратной транскриптазы в анамнезе. В одном исследовании повышенный уровень лактата в сыворотке крови обнаруживался более чем у 90% больных с нейропатией, обусловленной ста-вудином (Brew, 2003). Нуклеозидная нейропатия развивается в среднем через 12—24 месяца от начала приема препа­рата.

После отмены препарата состояние иногда продолжает ухудшаться в течение 2—4 недель, но через 6—12 недель обычно начинается улучшение. Иногда восстановление бывает неполным; причиной этого может быть исходное поражение периферических нервов, обусловленное ВИЧ-нейропатией. При субклиническом нарушении функции периферических нервов, подтвер- жденном результатами электронейрографии, риск развития нейропатии на фоне приема НИОТ выше.

Ио-видимому, ИИ оказывают очень слабое дополнительное токсическое действие на нервную систему (Ellis, 2008). В аннотациях ко многим ИИ в перечне возможных побочных эффектов указана периферическая нейропатия, поскольку в клинических исследованиях симптомы ней-ропатии в группах, получавших схемы с ИИ, наблюдались несколько чаще. Однако о случаях нейропатии, которая бы развилась на фоне приема ИИ и исчезла после отмены приема ИИ, не сообщалось.

Клинический опыт показывает, что риск развития нейропатии, вызванной ИИ, крайне мал. Таблица 26.3. Нейротоксичные препараты, часто назначаемые ВИЧ-инфицированным НИОТДиданозин, ставудин, (зальцитабин)Антимикробные средстваДапсон, метронидазол, изониазидЦитостатикиВинкристин

Синдром острой нейромышечной слабости

Ири лактацидозе, вызванном НИОТ, может развиться угрожающий жизни тетрапарез, напо­минающий синдром Гийена-Барре. В большинстве описанных случаев обнаружено поврежде­ние аксонов периферических нервов, у некоторых больных ему сопутствовала демиелинизация нервов. Ири биопсии мышц в ряде случаев обнаружены миозит или митохондриальная миопа-тия (Simpson, 2004).

Полинейропатия и полирадикулопатия другой этиологии

На поздних стадиях ВИЧ-инфекции множественный мононеврит может быть осложнением цитомегаловирусной инфекции и неходжкинской лимфомы. Острая или подострая по-яснично-крестцовая полирадикулопатия (синдром конского хвоста) с быстро прогрессирую­щим вялым нижним парапарезом, недержанием кала и нарушениями чувствительности бывает обусловлена оппортунистическими инфекциями (цитомегаловирусной инфекцией, туберку­лезом), а также опухолевой инфильтрацией мозговых оболочек при неходжкинской лимфоме. Другие распространенные причины полинейропатии — алкоголизм, сахарный диабет, истоще­ние при хронических заболеваниях ЖКТ, новообразования и кахексия.

Диагностика

Нейропатия обычно диагностируется по данным анамнеза и врачебного осмотра. Для подтвер­ждения диагноза и исключения других заболеваний (в частности, миелопатии) можно провести электрофизиологические исследования. Ири подозрении на инфекции (например, цитомега-ловирусную или сифилис) обязательно проводят исследование СМЖ. Биопсия икроножного нерва и мышцы требуется только в атипичных случаях, например при болевой дистальной сим­метричной сенсорной полинейропатии у больного с высоким количеством лимфоцитов CD4 и низкой вирусной нагрузкой, который не принимал нейротоксичных препаратов и у которого нет других факторов риска. Ряд практических рекомендаций по диагностике приведен в таблице 26.4. Иногда пациенты жалуются на жжение, тупые ноющие боли и покалывание в стопах, однако врачебный осмотр и исследования проводимости периферических нервов не выявляют никаких изменений. В этих случаях симптомы, возможно, обусловлены изолированной нейропатией мелких волокон, при которой поражаются исключительно мелкие немиелинизированные во­локна вегетативных нервов. Для уточнения диагноза требуется пункционная биопсия с гисто­логической оценкой плотности внутриэпидермальных нервных волокон или регистрация свя­занных с болью соматосенсорных вызванных потенциалов (Obermann, 2007).

Таблица 26.4. Обследование при нейропатиях МетодРезультатыВыводы, диагнозОбщее обследование (рекомендуется проводить всем пациентам)АнамнезПрием препаратов Оппортунистические инфекции Злоупотребление алкоголемЛекарственная полинейропатия Нейропатия, обусловленная ЦМВ инфекцией или лимфомой Алкогольная полинейропатияНеврологический осмотрУточнение клинической разновидно­сти периферической нейропатии (дис-тальная симметричная нейропатия, множественный мононеврит и др.)Симптомы не связаны с миелопатией и миопатиейЭлектромиография ЭлектронейрографияПодтверждение нейропатии Признаки демиелинизации Признаки поражения аксоновСимптомы не связаны с миелопатией и миопатией Острая или хроническая воспалительная демиели-низирующая полинейропатия Дистальная симметричная сенсорная полинейро-патия, множественная нейропатия (множествен­ный мононеврит), синдром диффузной лимфоци-тарной инфильтрацииАнализ кровиHbA1c, глюкозаДиабетическая полинейропатияВитамины B12, B1, B6, железо, ферри-тинПолинейропатия вследствие истощения или нару­шений всасыванияАнтинуклеарные антитела, криоглобу-лины, антитела к В1Т, циркулирующие иммунные комплексы, антитела к ци­топлазме нейтрофиловНейропатия при васкулитеМакромодификация реакции непря­мой гемагглютинации (TPHA)НейросифилисКоличество лимфоцитов CD8 >1200 мкл-1Нейропатия при синдроме диффузной лимфоци-тарной инфильтрацииПовышение лактатаНуклеозидная нейропатияДНК ЦМВ (если количество лимфоци­тов CD4 Дополнительные исследования (по показаниям)Исследование СМЖПовышение уровня белкаОстрая или хроническая воспалительная демиели-низирующая полинейропатияЦитоз (нейтрофилы), ДНК ЦМВЦитомегаловирусная полирадикулопатияКлетки лимфомы, ДНК вируса Эп-штейна-БаррЛимфоматоз (опухолевая инфильтрация) мозговых оболочекПовышение IgA, кислотоустойчивые бактерии, ДНК микобактерийТуберкулезный полирадикулитИсследования функ­ций вегетативной нервной системы (симпатические кож­ные реакции, вариа­бельность сердечного ритма)Поражение симпатических или пара­симпатических нервовСопутствующая вегетативная нейропатияМРТ (поясничный отдел)Сдавление конского хвостаЛимфома спинного мозга Токсоплазмоз спинного мозгаБиопсия нервов и мышцНекротический васкулит Периваскулярная инфильтрация лим­фоцитами CD8 без некрозаНейропатия при васкулите Нейропатия при синдроме диффузной лимфоци- тарной инфильтрации

Лечение

Этиотропное лечение при нейропатиях и полирадикулопатиях возможно не для всех разновид­ностей этих заболеваний. При острой воспалительной демиелинизирующей полинейропатии эффективны нормальный иммуноглобулин для в/в введения и плазмаферез. При хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии эффективны также глюкокортикосте-роиды. В клинических испытаниях иммуноглобулин для в/в введения, плазмаферез и глюко-кортикоиды при хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии по эф­фективности были сопоставимы. Однако у конкретного больного эффективным может быть лишь один из этих видов лечения. У больных, у которых эффективны только высокие дозы глю-кокортикостероидов, альтернативой длительной стероидной терапии могут быть другие имму-нодепрессанты, в частности азатиоприн, либо метотрексат или циклоспорин в низких дозах с режимом приема раз в неделю. Мы наблюдали больных с хронической воспалительной демие-линизирующей полинейропатией, у которых наблюдалась частичная ремиссия после короткого курса глюкокортикостероидов и в дальнейшем стабилизация состояния в течение нескольких лет на фоне одной только АРТ. При лекарственной нейропатии следует отменить вызвавший ее препарат. Прием L-ацетилкар-нитина в дозе 2 грамма существенно уменьшает болевой синдром у ВИЧ-инфицированных с нейротоксической нейропатией (Youle, 2007). Этиотропного лечения дистальной симметричной сенсорной полинейропатии не существует. Иногда на фоне АРТ улучшается чувствительная функция нервов, поэтому больным с впервые диагностированной нейропатией этого типа нужно назначить АРТ, а если они АРТ уже полу­чают, то пересмотреть ее схему и при необходимости скорректировать. Однако в большинстве случаев симптомы нейропатии сохраняются. Симптоматическое лечение направлено на устранение «раздражающих» симптомов — боли и парестезий. При утрате чувствительности или мышечной слабости оно не эффективно. Таблица 26.5. Этиотропное лечение полинейропатий и полирадикулопатий ЗаболеваниеЛечениеОстрая воспалительная демиелини-зирующая полинейропатияНормальный иммуноглобулин для в/в введения, 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней Или Плазмаферез (5 раз с интервалом 7-10 дней)Хроническая воспалительная де-миелинизирующая полинейропатияНормальный иммуноглобулин для в/в введения, 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней Или Плазмаферез (5 раз с интервалом 7-10 дней) Или Преднизон 1-1,5 мг/кг/сут в течение 3-4 недель с последующим посте­пенным снижением дозы в течение 12-16 недельНейропатия при васкулитеПреднизон 1-1,5 мг/кг/сут в течение 3-4 недель с последующим постепен­ным снижением дозы в течение 12-16 недельНейропатия при синдроме диффуз­ной лимфоцитарной инфильтрацииНачать или скорректировать АРТ Плюс Преднизон 1-1,5 мг/кг/сут в течение 3-4 недель с последующим постепенным снижением дозы в течение 12-16 недельДистальная симметричная сенсор­ная полинейропатияЭтиотропного лечения нет, на фоне АРТ может улучшиться чувствительная функция нервов; симптоматическое лечение. См. таблицу 6.Лекарственная нейропатияПо возможности, отмена нейротоксичных препаратов.Цитомегаловирусные множествен­ный мононеврит или полирадикулитФоскарнет в/в 90 мг/кг 2 раза в сутки Плюс Ганцикловир в/в 5 мг/кг 2 раза в суткиЛимфоматоз мозговых оболочекНачать или скорректировать АРТ Плюс Метотрексат интратекально (через внутрижелудочковый катетер или с помощью люмбальных пункций) 12-15 мг 2 раза в неделю до исчезновения злокачественных клеток в СМЖ, затем 1 раз в неделю в течение 4 недель, затем 1 раз в месяц Плюс Фолинат кальция 15 мг внутрь после каждого введения метотрексата Плюс Системное лечение лимфомы (см. главу 13 «Злокачественные лимфомы»)Туберкулезные полирадикулопатииЛечить туберкулез (см. главу 11 «Оппортунистические инфекции»)

ТАблица 26.6. Симптоматическое лечение болевой нейропатии ЛечениеПобочные эффекты1 й этапФизиотерапия, вспомогательные меры (широ­кая обувь и т. д.) L-ацетилкарнитин, 2-4 г 2 раза в суткиРедко диарея легкой степени тяжести2 й этапВременная мера: парацетамол, 1000 мг 3-4 раза в сутки Или Диклофенак, 50 мг 2-3 раза в сутки Или Новаминсульфон, 40 капель 4 раза в сутки в течение 10-14 сутТошнота, рвота, аллергия (редко)3 й этапГабапентин, 300 мг на ночь, повышать суточ­ную дозу на 300 мг один раз в три дня до мак­симальной дозы 1200 мг 3 раза в сутки ИлиСонливость, тошнота, головокружение; редко панкреатитПрегабалин, 75 мг 2 раза в сутки в течение первой недели, на второй неделе повысить дозу до 150 мг 2 раза в сутки, можно повы­шать дозу до 300 мг 2 раза в сутки ИлиТошнота, рвота, понос, аллергическая сыпьЛамотриджин, 25 мг на ночь, повышать дозу на 25 мг каждые 5 дней до 300 мг ИлиАллергия, сонливость, головная боль, тошнотаАмитриптилин, 25 мг на ночь, раз в 2-3 дня повышать дозу на 10-25 мг до 50 мг 3 раза в сутки ИлиСонливость, ортостатическая гипотензия, запор, головокружение, сухость во рту, нару­шения ритма сердца, задержка мочи. Пред­остережение: глаукомаНортриптилин, 25 мг по утрам, повышать дозу на 25 мг каждые 2-3 дня до 50 мг 2-3 раза в сутки ИлиОртостатическая гипотензия, запор, голово­кружение, сухость во рту, нарушения ритма сердца, задержка мочи. Предостережение: глаукомаДулоксетин, 60-120 мг 1 раз в суткиТошнота, рвота, возбуждение4-й этапФлупиртин, 100 мг 3 раза в сутки, повышать дозу до 600 мг 3 раза в сутки или Морфин длительного действия, 10 мг 2 раза в сутки с постепенным повышением дозы до 200 мг 2 раза в суткиСонливость, запор, тошнота. Сонливость, запор, тошнотаОбщие принципы леченияНачинать с мероприятий и препаратов первого этапа. Если симптомы сохраняются, перейти на препараты следующего этапа. Препараты 3 го этапа можно комбинировать (например, противосудорожный препарат плюс антидепрессант); также можно комбинировать препараты 3 го и 4 го этапов (например, флу­пиртин и противосудорожное средство). Если нужно быстро снять симптомы, лечение начинают с препаратов 4 го этапа, одновре­менно назначают препараты 3 го этапа в низкой дозе с постепенным ее повышением. Чем медленнее повышать дозу, тем больше вероятность достичь эффективной дозы. Препараты, доказавшие свою пользу в повседневной практике и вступающие в незначительные и предсказуемые взаимодействия с антиретровирусными препаратами, перечислены в таблице 26.6. Результаты контролируемого исследования показали, что ламотриджин уменьшает про­явления лекарственной нейропатии (Simpson, 2003). Если дозу повышать постепенно и отме­нить препарат (или уменьшить его дозу) при появлении сыпи, то он переносится хорошо. При дистальной симметричной сенсорной полинейропатии в небольшом исследовании подтвер­жден хороший обезболивающий эффект габапентина (Hahn, 2004). Преимущества этого пре­парата — хорошая переносимость и отсутствие взаимодействий с антиретровирусными препа­ратами. Недавно для лечения нейропатической боли был одобрен сходный с габапентином противосудорожный препарат прегабалин. В исследованиях у больных с диабетической ней- ропатией он эффективно уменьшал болевой синдром (Rosenstock 2004). Как и габапентин, он не взаимодействует с антиретровирусными препаратами и хорошо переносится. Мы успешно применяем его у все большего числа больных с дистальной симметричной сенсорной полиней-ропатией и лекарственной нейропатией. Трициклические антидепрессанты амитриптилин и нортриптилин оказывают выраженное M-холиноблокирующее побочное действие. Для снятия нейропатической боли эти препараты нужно назначать в таких же дозах, как для лечения депрессии, но многие больные эти дозы не переносят, а меньшие дозы при дистальной симметричной сенсорной полинейропатии беспо­лезны. Нортриптилин седативного действия не оказывает. Мы успешно применяем этот пре­парат, однако клинические испытания при нейропатии у ВИЧ-инфицированных он не прохо­дил. Недавно для лечения болевой диабетической нефропатии был одобрен антидепрессант дулоксетин, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. Ио нашему опыту он также помогает уменьшить боль при дистальной симметричной сенсорной полинейропатии и лекарственной нейропатии у ВИЧ-инфицированных. Для лечения нейропатической боли ши­роко используется противосудорожное средство карбамазепин. Однако карбамазепин повы­шает активность ряда ферментов системы цитохрома P450 и существенно влияет на уровни ан-тиретровирусных пр
епаратов, поэтому его применение у ВИЧ-инфицированных ограничено. Недавно была доказана эффективность пластыря с капсаицином в высокой концентрации для лечения болевого синдрома при дистальной симметричной сенсорной полинейропатии (Simp­son, 2008). Иластырь пока не продается в Германии (в США он продается без рецепта). Ири умеренной и сильной боли можно использовать наркотические анальгетики, если постепенное повышение дозы антидепрессанта или противосудорожного средства невозможно и требуется быстро снять боль (Sindrup, 1999). В таких случаях наркотические анальгетики следует назначать даже больным с наркоманией, независимо от того, получают они заместительную терапию или нет (Breitbart, 1997). Иногда приемлемый обезболивающий эф­фект обеспечивает умеренное повышение дозы метадона.Миопатия Миопатии развиваются у 1—2% ВИЧ-инфицированных. Они могут возникать на любой стадии инфекции. Таблица 26.7. Миопатии у ВИЧ-инфицированных Первичные, обусловленные ВИЧВторичныеПолимиозитЗидовудиновая миопатияНемалиновая миопатия (палочковидные включения)Миопатия при васкулитеВакуолярная миопатияИнфильтрация мышц лимфомными клетками (лимфоматоз)Миозит с включениямиИнфекционный миозит Лекарственный рабдомиолиз

Самый частый вид миопатии у ВИЧ-инфицированных — полимиозит, развивающийся в ре­зультате опосредованной Т-лимфоцитами антигенспецифической цитотоксической реакции. Зидовудиновая миопатия при тех дозах зидовудина, которые используются сегодня (500—600 мг/сут), встречается очень редко. Другие препараты, в том числе диданозин, ТМИ-СМК, пен-тамидин, сульфадиазин и гиполипидемические средства, редко вызывают острый рабдомиолиз с тетрапарезом и выраженным повышением активности сывороточной креатинфосфокиназы. Необходимо помнить, что ингибиторы протеазы повышают сывороточные концентрации ин­гибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и увеличивают риск развития миопатии и рабдо-миолиза (Hare, 2002). Иовышение активности креатинфосфокиназы часто наблюдается на фоне лечения тенофовиром, особенно у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ/ВГС. Это повышение обусловлено активностью макроформы креатинфосфокиназы 2-го типа и не свя­зано с ишемической болезнью сердца или патологией мышц. Накопление этой синтезирую- щейся в печени изоформы, по-видимому, обусловлено недостаточным клиренсом этого фер­мента из печени под влиянием тенофовира (Schmid, 2005). Клинические проявления Миопатия у ВИЧ-инфицированных обычно проявляется болью в проксимальных группах мышц при нагрузке с последующей симметричной нарастающей мышечной слабостью и атро­фией. Чаще всего страдают мышцы плечевого пояса, однако, возможно также поражение дис-тальных мышц и мышц туловища, шеи, лица и глотки.

Диагностика Миалгия, слабость и повышение активности креатинфосфокиназы — частые явления при ВИЧ-инфекции. Эти симптомы неспецифичны, и для установления диагноза миопатии их не­достаточно. Для того чтобы поставить диагноз миопатии, нужно подтвердить мышечную сла­бость, атрофию мышц или признаки миопатии при помощи электрофизиологического иссле­дования.

Биопсия мышц позволяет подтвердить диагноз миопатии и получить некоторую информацию об этиологии и патогенезе заболевания. Лечение При легкой и умеренной миалгии помогают нестероидные противовоспалительные средства. При полимиозите эффективны преднизон (100 мг/сут курсом на 3—4 недели с постепенной от­меной) или нормальный иммуноглобулин для в/в введения (0,4 г/кг в течение 5 дней) (Espinoza, 1991; Viard, 1992). При миопатии, вызванной зидовудином, этот препарат отменяют. Миалгия обычно проходит в течение 1—2 недель. Если симптомы сохраняются в течение 4—6 недель, хо­роший результат может дать преднизон, применяющийся по указанной выше схеме.