Липодистрофический синдром

Джордж Беренс, Райнхольд ШмидтОбщие сведения Липодистрофический синдром при ВИЧ-инфекции включает метаболические осложнения и нарушение распределения жировой клетчатки. Среди побочных эффектов антиретровирусной терапии липодистрофический синдром занимает особое место. Метаболические нарушения существенно увеличивают риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, со­гласно данным ряда исследований, изменение телосложения ухудшает качество жизни паци­ентов и приводит к ухудшению соблюдения режима терапии.

Несмотря на клиническую важ­ность липодистрофического синдрома, влияющего на тактику ведения ВИЧ-инфицированных пациентов, его патогенез, профилактика, диагностика и лечение изучены явно недостаточно. Данные о патогенезе, накопленные на сегодняшний день, указывают на его сложность: свой вклад вносят и ВИЧ-инфекция, и ее лечение, и особенности организма пациента. Отсутствие четкого диагностического определения липодистрофического синдрома отражает непосто­янство его клинических проявлений, усложняет диагностику и не позволяет сравнивать резуль­таты разных клинических исследований.

Успехи в лечении и профилактике этого синдрома пока более чем скромны. Наиболее эффективная рекомендация состоит в исключении из АРТ аналогов тимидина, что позволяет сохранить подкожную жировую клетчатку на конечностях. Рекомендации обычно включают соблюдение диеты, изменение образа жизни с повышением физической активности, смену антиретровирусных препаратов (ингибиторов протеазы на ННИОТ или ставудина на зидовудин или абакавир) и, в качестве последнего средства — мета­болически активные препараты.

Далее будут рассмотрены патогенез, диагностика и лечение липодистрофического синдрома. Клиническая картина Изначально термином «липодистрофия» называли местную или генерализованную атрофию подкожной жировой клетчатки. Не связанные с ВИЧ-инфекцией формы липодистрофии (на­пример, врожденная генерализованная и семейная парциальная липодистрофии) встречаются очень редко.

Для этих форм характерны множественные метаболические нарушения, плохо поддающиеся лечению. В контексте ВИЧ-инфекции «липодистрофическим синдромом» пер­воначально стали называть патологическое распределение жировых отложений в сочетании с метаболическими нарушениями у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеазы (Carr, 1998). Уже прошло много лет с тех пор, когда он был впервые описан, однако до сих пор единые диагностические критерии липодистрофического синдрома у ВИЧ-инфи­цированных не разработаны.

По этой причине диагноз липодистрофии в клинической практике основывается на индивидуальном представлении конкретного врача об этом синдроме, а не на четких диагностических критериях. Наконец, перераспределение жировой клетчатки — это ди­намический процесс, проявления и выраженность которого меняются со временем. В боль­шинстве случаев диагноз периферической липоатрофии ставится уже при значительной потере подкожной жировой клетчатки (около 30%).

Липодистрофический синдром при ВИЧ-инфекции включает как клинические, так и метабо­лические нарушения. Наиболее заметный клинический симптом — исчезновение подкожной жировой клетчатки (липоатрофия) на лице (вокруг глаз, на висках), конечностях и ягодицах. Проспективные исследования показали, что увеличение жировой клетчатки на конечностях в первые месяцы антиретровирусной терапии сменяется ее постепенной утратой в последующие годы (Mallon, 2003).

Атрофия жировой ткани на лице и конечностях может сочетаться с накоп­лением висцерального жира, при этом возможны легкие желудочно-кишечные нарушения. Ко­личество жировой ткани на туловище увеличивается в начале лечения, а затем не меняется (Mal­lon, 2003). Висцеральное ожирение как единственное проявление патологического перераспределения жировой ткани при ВИЧ-инфекции встречается редко.

Отложение жировой клетчатки возможно также на задней поверхности шеи («горб буйвола» или «бычий горб»), в мышцах и печени. ВИЧ-инфицированные женщины могут жаловаться на болезненное уве­личение молочных желез, обусловленное развитием липодистрофического синдрома. Пока не­ясно, является ли проявлением липодистрофического синдрома гинекомастия у ВИЧ-инфи­цированных мужчин.

Накапливается все больше данных о том, что у основных клинических проявлений липодистрофического синдрома — липоатрофии, ожирения туловища и их соче­тания — разные патогенетические механизмы. По оценкам на основе данных популяционных исследований распространенность липодистро­фического синдрома составляет 30—50%. По данным одного проспективного исследования, через 18 месяцев от начала терапии распространенность этого осложнения составила 17%; од­нако следует ожидать, что применение современных комбинаций АРТ приведет к снижению частоты возникновения липодистрофии.

Липодистрофия, а в особенности липоатрофия, наи­более часто развивается у пациентов, которые получают схемы АРТ, содержащие аналоги нук-леозидов и ингибиторы протеазы. Тем не менее, патологическое перераспределение жира может наблюдаться при приеме почти всех комбинаций антиретровирусных препаратов. Риск разви­тия липодистрофического синдрома повышается с увеличением продолжительности лечения, возраста пациента и степени иммунодефицита.

Дети болеют наравне со взрослыми: перерас­пределение жировой ткани у них становится заметным вскоре после начала антиретровирусной терапии или перехода на новую схему АРТ. Отмечается значительная вариабельность отдельных клинических проявлений липодистрофического синдрома у разных больных. Из аналогов нук-леозидов чаще всего липоатрофию вызывает ставудин, особенно если он сочетается с дидано-зином.

У пациентов, ранее не получавших АРТ, тенофовир в сочетании с ламивудином и эфа-вирензом вызывает меньшую атрофию жировой ткани на ногах, чем ставудин в той же комбинации (Gallant, 2004). Очень часто описанным выше изменениям внешности сопутствует комплекс метаболических нарушений. К ним относятся периферическая и печеночная инсулинорезистентность, нару­шение толерантности к глюкозе, сахарный диабет 2-го типа, гипертриглицеридемия, гиперхо-лестеринемия, повышение уровня свободных жирных кислот (СЖК) и снижение уровня ли-попротеинов высокой плотности (ЛПВП).

Нередко эти метаболические нарушения появляются и нарастают до того, как становится заметным перераспределение жировой ткани. Частота ин-сулинорезистентности и нарушения толерантности к глюкозе в разных публикациях составляет от 20 до 50%, в зависимости от дизайна исследования и методов измерения. Сахарный диабет развивается реже — в 1—6% случаев.

У пациентов с липодистрофией отмечается самая высокая частота метаболических нарушений. Гиперлипидемия — частый побочный эффект антиретровирусной терапии, особенно при лече­нии схемами, включающими ингибиторы протеазы. Новые препараты, например, маравирок или ралтегравир, по-видимому, вызывают минимальные нарушения липидного обмена.

Уро­вень ЛПВП у многих ВИЧ-инфицированных снижен уже на момент начала терапии, и анти-ретровирусные препараты на него не влияют. Гипертриглицеридемия, особенно у пациентов с признаками патологического перераспределения жировой клетчатки — самое распространен­ное нарушение липидного обмена; гипертриглицеридемия может быть изолированной или со­четаться с гиперхолестеринемией. Уровни липидов крови обычно стабилизируются через не­сколько недель от начала или смены схемы АРТ.

Отчасти такое повышение липидов можно рассматривать как восстановление здоровья, поскольку у некоторых пациентов уровни липидов становятся такими же, какими были до сероконверсии. Гиперлипидемию могут вызывать все ингибиторы протеазы, хотя и в разной степени. Например, атазанавир, по-видимому, реже вы­зывает дислипидемию и инсулинорезистентность.

И наоборот, ритонавир часто вызывает ги-пертриглицеридемию, причем ее тяжесть зависит от уровня препарата в крови. У пациентов, получающих начальную схему АРТ (первого ряда), лопинавир вызывает повышение уровня об­щего холестерина в среднем на 18% и повышение уровня триглицеридов в среднем на 40%. Лекарственные дислипидемии характеризуются повышением уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и богатых триглицеридами липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).

При более глубоком исследовании изменений уровней липидов было выявлено по­вышение уровней аполипопротеинов B, CIII и E. У получающих ингибиторы протеазы от­мечено повышение уровня липопротеина (а). При лечении эфавирензом возможна гиперхоле-стеринемия легкой степени тяжести, а при лечении невирапином уровни холестерина повышаются редко.

Схемы со ставудином вызывают раннее и статистически значимое повы­шение уровней триглицеридов и общего холестерина. Важно отметить, что ВИЧ-инфекция сама по себе может вызывать нарушения липидного обмена. При прогрессировании ВИЧ-ин­фекции уровни общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП снижаются, а триглицеридов — повы­шаются.

Гипертриглицеридемия предположительно обусловлена повышением уровней цито-кинов (ФНО-а, интерферона у) и усилением липогенеза наряду с нарушением способности к снижению постпрандиального (после приема пищи) уровня триглицеридов.