Методы лечения, направленные на устранение конкретных нарушений

Поскольку метаболические нарушения возникают в основном при лечении ингибиторами про-теазы, предпринимались многочисленные попытки заменять их другими препаратами — не-вирапином, эфавирензом или абакавиром. Кроме того, учитывая тесную связь лечения ставу-дином с липоатрофией, в нескольких исследованиях изучалась замена этого аналога тимидина абакавиром или тенофовиром. Действительно, в этих «исследованиях замены терапии», дости­галось значительное улучшение (хотя и не нормализация) уровней липидов крови (общего хо­лестерина и холестерина ЛПНП, триглицеридов) и чувствительности к инсулину у многих па­циентов. Кроме того, была доказана эффективность замены ИП другим ИП с менее выраженными метаболическими побочными эффектами (например, атазанавиром) у пациен­тов с гиперлипидемией (Mallolas, 2009; Moebius, 2005).

Отмена ингибиторов протеазы к умень­шению липоатрофии не приводила. В то же время, после отмены нуклеозидных аналогов ста-вудина и зидовудина, как правило, наблюдалось медленное (в течение нескольких месяцев и лет) умеренное восстановление подкожной жировой клетчатки на конечностях, которое сначала определялось только с помощью ДЭРА, а затем становилось заметным невооруженным глазом (Moyle, 2006; Tebas, 2009). У большинства пациентов, участвовавших в «исследованиях замены терапии» после замены терапии вирусологический эффект сохранялся.

Однако следует отметить, что у этих исследований были жесткие критерии включения, да и прием АРТ в рамках исследования отличается более высокой степенью соблюдения режима терапии. Кроме того, не во всех этих исследованиях проводилось сравнение с контрольной группой, включающей пациентов с прежней схемой АРТ. Недавно было проведено пилотное исследование, в котором оценивалась эффективность применения уридина (Нуклеомакса Х®) для лечения липоатрофии у ВИЧ-инфицированных, продолжавших прием прежней схемы терапии.

В этом исследовании было зарегистрировано существенное увеличение подкожной жировой клетчатки уже через три месяца. Для более углубленной оценки эффективности и безопасности уридина, экстракта са­харного тростника, у ВИЧ-инфицированных пациентов с липодистрофическим синдромом по­требуются дальнейшие исследования. Улучшение метаболических показателей было наиболее выраженным при замене ингибиторов протеазы невирапином или абакавиром.

Однако применение этих препаратов не всегда воз­можно. При выборе схемы терапии необходимо в первую очередь стремиться эффективно сни­зить вирусную нагрузку и добиться улучшения состояния иммунной системы, а для этого сле- Таблица 8.2. Предварительные рекомендации по лечению гиперлипидемии на фоне АРТ и целевые уровни ЛПНП Категория рискаЦелевой уровень ЛПНПУровень ЛПНП, при кото­ром показана диетаУровень ЛПНП, при кото­ром показаны гиполипи-демические препаратыИБС или эквиваленты риска130 мг/дл130 мг/дл10-летний риск 2 факторов риска (ФР) при 10-летнем риске тяжелой ИБС >20%. К факторам риска (ФР) относятся: возраст старше 45 лет у мужчин и старше 55 лет у женщин, у женщин также ранняя менопауза без гормонозаместительной терапии; ранняя ИБС в молодом возрасте у родственников (у род­ственников первой степени родства — у мужчин до 55 лет и у женщин до 65 лет), курение, артериальная гипер-тензия (АД 140/90 мм рт. ст. или прием гипотензивных препаратов), ЛПВП б0 мг/дл (1,6 ммоль/л), полученное количество факторов риска уменьшают на 1. (Источник: Dube, 2000 и Schambelan, 2002; с изменениями). дует в первую очередь учитывать анамнез антиретровирусной терапии, текущую вирусную на­грузку и наличие резистентных штаммов вируса. Если выбор препаратов ограничен, не стоит отказываться от применения препаратов, способных повышать уровни липидов крови, только из опасения гиперлипидемии или ее дальнейшего нарастания. При выраженной гипертриглицеридемии, повышении уровней ЛПНП или их сочетании можно назначить гиполипидемические препараты. Однако клиническая польза гиполипидемических средств и лечения, направленного на повышение чувствительности к инсулину, у ВИЧ-инфи­цированных с липодистрофией пока не доказана. В связи с возможным повышением риска сер­дечно-сосудистых осложнений у лиц, получающих антиретровирусную терапию, ACTG (Объ­единение медицинских учреждений, проводящих клинические исследования в области СПИДа, США) выпустило рекомендации по профилактике ИБС, в основу которых были по­ложены рекомендации Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP) по первичной и вторичной профилактике ИБС у серонегативных лиц (см. таблицу 8.2). Кроме того, Европейское клиническое общество по борьбе со СПИДом (EACS) составило более под­робные рекомендации для врачей, оказывающих помощь ВИЧ-инфицированным, которые будут регулярно обновляться. Однако эти рекомендации следует рассматривать как пробную версию, учитывая недостаточные количество, объем и длительность клинических исследований в этой области.

Представляется целесообразным измерять уровни липидов натощак перед началом или заменой антиретровирусной терапии и через 3-6 месяцев. Паци­ентам с дислипопротеинемией, по возможности, следует назначать антиретровирусные препа­раты, которые в наименьшей степени влияют на уровни липидов крови. Решение о назначении гиполипидемических средств можно принимать, руководствуясь результатом расчета величины 10-летнего риска инфаркта миокарда по Фремингемской формуле.

Наряду с диетой у ВИЧ-инфицированных с повышенными уровнями общего холестерина и хо­лестерина ЛПНП успешно применяются ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы (статины). Эти пре­параты снижают уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП примерно на 25% (Grin-spoon, 2005). Многие статины (а также итраконазол, эритромицин, дилтиазем и др.

) метаболизируются изоферментом 3A4 цитохрома P450, который также участвует в метаболизме ингибиторов протеазы. В результате лекарственных взаимодействий сывороточные концент­рации статинов повышаются до уровней, токсичных для печени и мышц. Статины можно на­значать в комбинации с эзетимибом для усиления гиполипидемического эффекта (Negredo, 2006).

По данным ограниченных фармакокинетических и клинических исследований, полу­чающим АРТ ВИЧ-инфицированным предпочтительнее назначать аторвастатин (Сортис®), флувастатин (Лескол®), и правастатин (Правасин®). Лечение статинами под тщательным ме- дицинским наблюдением; прием статинов начинают с наименьших доз, при необходимости дозу постепенно повышают. Ловастатин (Мевинакор®) и симвастатин (Зокор®) противопока­заны из-за лекарственных взаимодействий с ингибиторами протеазы.

Производные фиброевой кислоты, в частности, гемфиброзил и фенофибрат, особенно эффек­тивны при гипертриглицеридемии и способны снизить уровень триглицеридов примерно вдвое (Rao, 2004; Miller, 2002); эти препараты показаны при тяжелой гипертриглицеридемии (>1000 мг/дл). Производные фиброевой кислоты повышают активность липопротеинлипазы и тем самым способствуют снижению уровней ЛПНП. Несмотря на потенциальный синергиче-ский эффект при одновременном применении со статинами, назначать эти препараты одно­временно получающим АРТ пациентам следует крайне осторожно и только в особых случаях, поскольку и статины, и фибраты способны вызывать рабдомиолиз.

Никотиновая кислота при гиперлипидемии на фоне АРТ минимально снижает уровни липидов, но при этом усиливает периферическую инсулинорезистентность (Gerber, 2004). Никотиновая кислота в форме таб­леток замедленного высвобождения (Ниаспан®), как было показано в клиническом исследо­вании с участием 33 пациентов, хорошо переносится в суточной дозе 2000 мг и главным образом снижает уровень триглицеридов (Dube, 2005). Кроме того, у пациентов с гипертриглицериде-мией могут быть эффективны полиненасыщенные жирные кислоты (De Truchis, 2007).

Нако­нец, следует подчеркнуть, что отдаленные эффекты гиполипидемических средств и их влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость (особенно у ВИЧ-инфицированных с умеренной и тя­желой гипертриглицеридемией) неизвестны. Проводились исследования эффективн ости метформина для лечения липодистрофического синдрома. В некоторых исследованиях наблюдалось уменьшение проявлений инсулинорези-стентности и тенденция к уменьшению висцерального (и подкожного) жира, хотя без видимых глазом изменений.

В сочетании с дозированными физическими нагрузками метформин спо­собствовал уменьшению мышечного ожирения у ВИЧ-инфицированных пациентов (Driscoll, 2004b). Метформин, как и другие бигуаниды, теоретически может провоцировать лактацидоз, поэтому его следует применять с осторожностью. Пациентам с уровнем креатинина более 1,5 мг/дл, с повышенной активностью трансаминаз или гиперлактатемией метформин проти­вопоказан.

Есть данные, что производные тиазолидиндиона, такие как розиглитазон (Аван-диа®) и пиоглитазон (Актос®), способны повышать чувствительность тканей к инсулину, сти­мулируя рецепторы PPAR, а также задействуя другие механизмы. Розиглитазон эффективно применяется для лечения патологического распределения жировой ткани при врожденных ли-подистрофиях. Однако, по данным трех опубликованных исследований, у ВИЧ-инфицирован­ных этот препарат либо не влиял на перераспределение жира, либо приводил лишь к незначи­тельному улучшению.

Однако он повышал чувствительность к инсулину ценой повышения уровней общего холестерина и триглицеридов (Carr, 2004; Hadigan, 2004; Sutinen, 2003, Caval-canti, 2005). Таким образом, розиглитазон в настоящее время нельзя рекомендовать для широ­кого применения у ВИЧ-инфицированных с липоатрофией (Grinspoon, 2005). Он также умень­шает биодоступность невирапина, хотя не влияет на биодоступность эфавиренза и лопинавира (Oette, 2005).

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ANRS 113 наблюдалось существенное увеличение подкожного жира через 48 недель приема пиоглитазона в дозе 30 мг один раз в сутки, что не сопровождалось неблагоприятными изме­нениями уровней липидов крови (Slama, 2006). В небольших исследованиях было показано, что уменьшить объем висцерального жира можно с помощью рекомбинантного человеческого гормона роста (Серостима®) в дозе 4—6 мг/сут под­кожно в течение 8—12 недель, однако при этом уменьшается и подкожная жировая клетчатка (Kotler, 2004). К сожалению, после отмены гормона роста висцеральный жир накапливался снова.

Исследования поддерживающей терапии малыми дозами еще не проводились. Следует принимать во внимание и риск побочных эффектов гормона роста, среди которых — артралгия, периферические отеки, инсулинорезистентность и гипергликемия. В качестве альтернативы предлагается применять стабилизированный аналог высвобождающего фактора гормона роста (Тесаморелин®) для подкожного введения, который приводит к уменьшению висцерального жира с меньшими побочными эффектами.

Этот препарат ожидает одобрения FDA (Falutz, 2007). Для устранения жировых отложений успешно применяется хирургическое лечение (липосак-ция), однако при этом существует риск вторичной инфекции, к тому же жировые отложения могут со временем появиться снова. Для коррекции проявлений атрофии жировой клетчатки на лице успешно применяются подкожные инъекции поли^-молочной кислоты (Скульптра®, Нью-Филл®).

Эти рассасывающиеся полимеры стимулируют образование коллагена и с успе­хом применяются у ВИЧ-инфицированных (Valantin, 2003; Lafaurie, 2003; Guaraldi, 2005; Mest, 2004; Casavantes, 2004; Behrens, 2008). В 2004 г. инъекционный наполнитель Скульптра® был одобрен FDA, irjm применения у ВИЧ-инфицированных с целью коррекции атрофии жировой ткани на лице. Перед применением желательно проконсультироваться со специалистами по пластической хирургии и инъекционным методикам. Для оценки отдаленных результатов этих методов нужны дальнейшие исследования.