Многоочаговая болезнь кастлемана (ангиофолликулярная гиперплазия лимфоузлов)

Многоочаговая болезнь Кастлемана (МБК) — редкое заболевание, которое опасно не только плохим прогнозом при ВИЧ-инфекции, но и тем, что многие клиницисты и патоморфологи плохо с ним знакомы. Обычно этих тяжелобольных пациентов подвергают различным диагно­стическим и терапевтическим вмешательствам. В отличие от доброкачественной локализованной гиперплазии лимфатической ткани, впервые описанной Кастлеманом в 1956 году, многоочаговая болезнь Кастлемана, ассоциированная с ВГЧ-8 и развивающаяся у ВИЧ-инфицированных, представляет собой злокачественное лим-фопролиферативное заболевание (Oksenhendler, 1996). Хотя МБК не относится к лимфомам и СПИД-индикаторным заболеваниям, прогноз неблагоприятный.

В проспективном исследо­вании медиана продолжительности жизни после установления диагноза составила 14 мес (Ok-senhendler, 1996). Согласно результатам недавно проведенного анализа данных 84 ВИЧ-инфицированных с МБК, ожидаемая продолжительность жизни у таких пациентов, по-видимому, существенно увеличи­лась в эпоху комбинированной АРТ (смертность снизилась до 29%, в то время как до наступ­ления эпохи ВААРТ она составляла 75%). Получены доказательства, что заболеваемость МБК среди ВИЧ-инфицированных растет.

Она стала чаще возникать у пожилых ВИЧ-инфициро­ванных с достаточно сохранным иммунитетом (Powles, 2009).

Патогенез

Патогенез этого заболевания плохо изучен. Прослеживается отчетливая связь с ВГЧ-8 и, как следствие, почти у половины больных также имеется саркома Капоши. Важную роль, по-ви­димому, играет нарушение баланса цитокинов, в особенности повышенные уровни ИЛ-6 и ИЛ-10, причем это повышение тесно коррелирует с уровнем вирусной нагрузки ВГЧ-8 (Oksen-hendler, 2000). Геном ВГЧ-8 кодирует белок, гомологичный ИЛ-6 (вирусный ИЛ-6). Биологи­ческая активность этого белка была продемонстрирована в нескольких исследованиях; она схожа с активностью ИЛ-6, который вырабатывается в организме млекопитающих. Подобно человеческому ИЛ-6, вирусный ИЛ-6 передает сигнал в клетку через молекулу gp130, однако при этом он не взаимодействует с субъединицей рецептора ИЛ-6 (gp80), структурно связанной с gp130 и являющейся частью комплекса рецептора и передатчика сигнала (Moore, 1996; Li, 2001). Предполагается, что по этой причине вирусный ИЛ-6 способен взаимодействовать с более широким спектром клеток, чем человеческий ИЛ-6. Это приводит к выраженным кли­ническим проявлениям «цитокинового шторма», который периодически наблюдается у ВИЧ-инфицированных пациентов с МБК. Однако пока неясно, почему МБК развивается только у небольшой доли ВИЧ-инфицированных пациентов с активной сопутствующей инфекцией ВГЧ-8. Необходимо отметить, что выраженность иммунодефицита у больных с МБК может быть очень разной. Мы, а также другие исследователи, наблюдали больных с МБК с нормаль­ным иммунным статусом и низкой вирусной нагрузкой ВИЧ (Powles, 2009). Более того, АРТ, по-видимому, не защищает ВИЧ-инфицированных от развития МБК. По данным системати­ческого обзора, у 64% ВИЧ-инфицированных МБК развилась на фоне АРТ (Mylona, 2008). Примечательно, что МБК, в отличие от саркомы Капоши, не связана с исчезновением ВГЧ-8-специфических лимфоцитов CD8 или нарушением их функций у ВИЧ-инфицированных (Gui- hot, 2008). Часто отмечается прогрессирование в высоко злокачественную лимфому (особенно в варианты, связанные с ВГЧ-8, например, первичную выпотную лимфому или плазмобластому). В самом крупном на сегодняшний день исследовании, включавшем 60 больных MБК, лимфома высокой степени злокачественности со временем развилась у 14 больных (медианный срок развития лимфомы составил 20 месяцев) (Oksenhendler, 2002).

Клинические проявления

Основной симптом — значительное увеличение лимфоузлов. Почти всегда ему сопутствуют выраженные B-симптомы, (лихорадка, ночные поты и потеря веса). Почти все больные жа­луются на выраженное недомогание и общую слабость. Всегда обнаруживается массивная спле-номегалия. В большинстве случаев также обнаруживаются гепатомегалия (70%), респираторные симптомы (65%) и отеки с гипоальбуминемией (55%). Лимфоузлы, которые бывают любой кон­систенции — от очень мягкой (как при туберкулезе) до каменной твердости (как при лимфоме) — могут возвращаться в нормальное состояние без какого-либо лечения и со временем уве­личиваться вновь. Тяжесть симптоматики бывает разной и может меняться со временем. У некоторых больных бывают «эпизоды» болезни Кастлемана длительностью от нескольких дней до 1—2 недель. В промежутках между этими эпизодами, в течение нескольких недель и даже месяцев, большин­ство пациентов чувствует себя относительно неплохо. Однако у большинства пациентов, не по­лучающих лечение по поводу МБК, частота обострений увеличивается со временем.

Диагностика

Диагноз устанавливается при гистологическом исследовании иссеченного лимфоузла опытным патоморфологом, знакомым с гистологической картиной ВИЧ-ассоциированной многоочаго­вой болезни Кастлемана. В герминативных центрах пораженных лимфоузлов обнаруживаются изменения по типу «луковой шелухи» с пролиферацией сосудов. Различают гиалиновый сосу­дистый и плазмоклеточный типы болезни Кастлемана. О подозрении на МБК нужно обязательно сообщать патоморфологу. Не исключено, что значи­тельная доля случаев этой болезни не диагностируется. У каждого ВИЧ-инфицированного па­циента с эпизодами развития В-симптомов, спленомегалией, лимфаденопатией и повышенным уровнем С-реактивного белка (СРБ) необходимо заподозрить МБК. ВИЧ-инфекция редко вы­зывает такое тяжелое состояние сама по себе! При наличии у пациента описанных выше симп­томов не следует успокаиваться, прочитав в гистологическом заключении слова «ВИЧ-лимфа-денопатия». На УЗИ обнаруживается гепатоспленомегалия. При лабораторном обследовании выявляются гипергаммаглобулинемия и гипоальбуминемия. Часто наблюдается выраженная анемия (может быть гемолитической, нередко бывает проявлением панцитопении). По нашему опыту, у ВИЧ-инфицированных хорошим показателем активности МБК и ответа на проводимое лечение служит уровень С-реактивного белка. Во время обострения уровень СРБ может превышать 100 мг/л. Между эпизодами уровень СРБ часто снижается до нормаль­ного. У некоторых пациентов появлению клинических симптомов предшествует повышение уровня СРБ. На фоне эффективного лечения наблюдается устойчивое снижение уровня СРБ.

Лечение

Сегодня нет общепринятых рекомендаций по специфическому лечению МБК. Тем не менее, что-то предпринимать все-таки нужно, поскольку заболевание может протекать молниеносно. Все больные должны получать АРТ, хотя она не всегда помогает (Dupin, 1997; Lanzafame, 2000; Aaron, 2002; de Jong, 2003; Sprinz, 2004). Описаны случаи развития заболевания даже после на­чала АРТ, что навело на мысль о том, что воспалительный компонент МБК может усиливаться при восстановлении иммунной системы (Zietz, 1999). Помимо АРТ существует множество разнообразных методов терапии. Однако ни один из этих способов не изучался в рандомизированных контролируемых исследованиях. В связи с появле­нием бесчисленных сообщений о случаях МБК, нельзя исключать также систематическую ошибку, связанную с преимущественной публикацией положительных результатов исследова­ний («publication bias»).Ритуксимаб. Это моноклональное антитело к рецептору CD20 на В-клетках, который также применяется для лечения В-клеточных лимфом (см. выше).

Предполагается, что ритуксимаб эффективен при МБК у ВИЧ-инфицированных, поскольку он способен устранить или умень­шить пул ВГЧ-8-инфицированных В-лимфоцитов, располагающихся преимущественно в ман­тийной зоне лимфатических узлов. Описано несколько успешных случаев применения ритук-симаба для лечения МБК у ВИЧ-инфицированных (Corbellino, 2001; Marcelin, 2003; Casquero, 2006). Недавно в по крайней мере двух более крупных исследованиях были получены обнаде­живающие результаты.

Во французском исследовании у 16 из 24 ВИЧ-инфицированных паци­ентов с МБК была достигнута полная клиническая ремиссия через 4 цикла ритуксимаба (Gmard, 2006). Общая выживаемость через 1 год составила 92%, а безрецидивная выживаемость составила 74%. В британском исследовании полная клиническая ремиссия в результате лечения ритуксимабом была достигнута у 20 из 21 пациента, при этом у 14 из 21 пациента наблюдалось улучшение по рентгенологической картине (Bower, 2007).

Через 2 года общая выживаемость и безрецидивная выживаемость составляли 95% и 79% соответственно. Уровень С-реактивного белка, иммуноглобулинов и вирусной нагрузки ВГЧ-8 после лечения снизились. Ритуксимаб также был эффективен при купировании рецидивов, развивавшихся после предыдущего курса лечения МБК ритуксимабом у ВИЧ-инфицированных (Powles, 2007).

Ритуксимаб обычно применяется в дозе 375 мг/м2 поверхности тела, один раз в неделю в тече­ние 4 недель. На фоне лечения необходимо обеспечивать хорошую гидратацию. Ритуксимаб обычно хорошо переносится.

Основной побочный эффект, по-видимому — реактивация сар­комы Капоши, которая наблюдалась самое большее у трети пациентов (Bower, 2007). На основании опубликованных на сегодняшний день данных, а также собственного опыта, мы считаем, что ритуксимаб является препаратом выбора для лечения МБК у ВИЧ-инфицирован­ных. Однако существуют и другие методы лечения, о которых коротко рассказывается дальше.

Валганцикловир. Многообещающий подход, поскольку этот противовирусный препарат обла­дает активностью против ВГЧ-8. Как было показано в рандомизированном исследовании, ва-лганцикловир существенно подавляет репликацию ВГЧ-8 (Casper, 2008). Недавно были полу­чены предварительные данные, свидетельствующие о том, что валганцикловир (в сочетании с высокой дозой зидовудина) оказывает лечебный эффект при МБК у ВИЧ-инфицированных.

У 9 из 10 пациентов наблюдалось клиническое улучшение поле первого цикла лечения валган-цикловиром (Uldrich, 2009). Напротив, противовирусная терапия фоскарнетом или цидофови-ром была неэффективна (Coty, 2003; Senanayake, 2003, Berezne, 2004). Химиотерапия. По данным ряда публикаций, а также по нашим собственным наблюдениям, эффективны винкристин (2 мг в/в струйно с интервалом 14 дней) и этопозид внутрь (50 мг/сут) — эти цитостатики обычно хорошо переносятся (Scott, 2001).

Хороший клинический результат может наблюдаться даже при применении протокола химиотерапии CHOP, однако значимого улучшения выживаемости такая терапия не дает. Спленэктомия. Целесообразна в тяжелых случаях. Предполагается, что после спленэктомии уменьшается продукция ИЛ-6 и устраняется большой резервуар ВГЧ-8.

По данным наблюдения за 40 пациентами медиана выживаемости после спленэктомии увеличилась до 28 месяцев по сравнению с 12 месяцами у пациентов, которым спленэктомия не проводилась (Oksenhendler, 2002). По данным группы исследователей из США, после спленэктомии состояние улучшилось у 10 больных из 10 (Coty, 2003). Антитела к рецепторам интерлейкина-6. Очень обнадеживающие результаты в отношении лече­ния МБК у ВИЧ-отрицательных пациентов были получены в Японии, где пациенты были ус­пешно пролечены препаратами антител к рецептору ИЛ-6, в том числе тоцилизумабом (Nishi-moto, 2005; Matsuyama, 2007).

В Европе тоцилизумаб был одобрен в январе 2009 года для лечения ревматоидного артрита. Данных о его применении для лечения МБК у ВИЧ-инфици­рованных нет. Талидомид. Полагают, что этот препарат подавляет дисбаланс цитокинов, а также уменьшает воспалительный компонент МБК.

Опубликованы результаты единичных случаев применения талидомида для лечения МБК у ВИЧ-инфицированных (Lee, 2003; Jung, 2004). Необходимо помнить, что талидомид может вызывать венозные тромбозы и тромбоэмболии, в том числе тромбозы глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии. Поэтому одновременно с лечением талидомидом необходимо назначать антикоагулянты.

Мы наблюдали два случая тромбоэмбо­лии легочной артерии несмотря на антикоагулянтную терапию. Поэтому мы не рекомендуем применять талидомид для лечения МБК у ВИЧ-инфицированных. Другие методы иммунотерапии. В отношении применения интерферонов получен как положи­тельный, так и отрицательный опыт (Coty, 2003; Nord, 2003). Глюкокортикостероиды неэффек­тивны.