Монотерапия, чередующаяся терапия

Можно ли придумать что-то проще? Летом 2003 года несколько исследований начали изучать крайне авангардистский метод лечения — монотерапию ИП, усиленным ритонавиром. Учиты­вая высокий генетический барьер к развитию резистентности у таких препаратов, успех был ошеломляющим (Gathe, 2007). Однако во многих исследованиях у пациентов, получавших мо­нотерапию, чаще наблюдалась низкоуровневая виремия.

В исследовании MONARK, только у 64% пациентов (по сравнению с 75% пациентов, получавших AZT+3TC+LPV/r) через 48 недель был достигнут уровень вирусной нагрузки ниже 50 копий/мл (Delfraissy, 2008). По данным но­вого обзора, в целом эффективность монотерапии усиленным ритонавиром ИП чуть ниже эф­фективности стандартных схем АРТ (Bierman, 2009). Вне клинических исследований эта стра­тегия не должна применяться при лечении пациентов, ранее не получавших АРТ.

Еще один новый подход — чередующаяся терапия, когда схему лечения меняют каждые не­сколько недель. В рандомизированном клиническом исследовании SWATCH (Martinez-Picado, 2003) участвовал 161 пациент. Все пациенты были разделены на три группы: одна группа полу­чала d4T+ddI+EFV, вторая группа получала AZT+3TC+NFV, а пациентам третьей группы, после того, как вирусная нагрузка стала неопределимой, начали чередовать эти же схемы лече­ния каждые три месяца.

Через 48 недель частота вирусологической неэффективности лечения в третьей группе была значительно ниже. По остальным показателям (количество лимфоцитов CD4, побочные эффекты, степень соблюдения режима приема препаратов и качество жизни) различий выявлено не было. Интересно, будут ли проводиться дальнейшие исследования дан­ной стратегии.

Индукционные (усиленные) схемы (4 или 5 препаратов)

Некоторые специалисты задаются вопросом: не требуется ли в некоторых случаях начинать лечение более интенсивно? Растет озабоченность по поводу быстрого формирования резистент­ности вируса к лекарственным препаратам, риск которой теоретически возрастает при высокой вирусной нагрузке. Уже сегодня многие врачи начинают лечение сразу четырьмя или пятью ан-тиретровирусными препаратами и лишь через несколько месяцев, когда вирусная нагрузка ста- новится неопределимой, упрощают схему лечения до трехкомпонентной. Такой подход основан только на теоретических представлениях, и его целесообразность пока не подтверждена результатами клинических исследований. Все, на что мы можем опираться — предположения и небольшие клинические исследования для проверки гипотез (Ramratnam, 2004), результаты которых показали, что вирусная нагрузка при применении усиленных ком­бинаций снижается быстрее, чем при применении стандартных схем АРТ с тремя активными препаратами. Необходимо различать два подхода: первый подход заключается в увеличении в схеме количе­ства препаратов одной группы (обычно нуклеозидных аналогов), а второй подход заключается в одновременном применении препаратов трех групп (а не двух, как в стандартной схеме АРТ). Увеличение количества препаратов одной группы: Современные данные не подтверждают наличия каких-либо преимуществ от использования этого подхода. Применение двух ИП (или двух ННИОТ) вместо одного иногда приводило даже к нежелательным последствиям в таких иссле­дованиях, как SPICE, Danish PI или 2NN (Moyle 2000, Katzenstein 2000, van Leth 2004). Пока совсем не много данных и в пользу назначения трех НИОТ вместо двух (Staszewski, 2003; Orkin, 2004; Mallolas, 2008).

В исследовании ACTG 5095 не было выявлено существенной разницы при применении Комбивира® с эфавирензом и Тризивира® с эфавирензом в том числе у пациентов с высокой вирусной нагрузкой, а также в отношении формирования вирусной резистентности (Gulick, 2005). Анализ данных по подгруппам не выявил никаких статистически значимых раз­личий. Поэтому принцип добавления в схему дополнительных препаратов из тех же групп можно списать в утиль.

Включение в схему препаратов трех и более разных групп: Данные о целесообразности включения в схемы АРТ препаратов трех и более разных групп менее однозначны. ACTG 388: В этом открытом клиническом исследовании участвовали 517 пациентов с раз­вернутой ВИЧ-инфекцией, которые ранее либо не получали никаких антиретровирусных препаратов, либо не получали ИП. Путем рандомизации участники были разделены на три группы для сравнения трех схем лечения, в каждую из которых входила базовая комбинация двух НИОТ AZT+3TC, а также либо IDV, либо IDV+EFV (ИП+ННИОТ), либо IDV+NFV (2 ИП) (Fischl, 2003).

Через 2 года наблюдения было отмечено, что в группе, получавшей IDV+EFV, частота вирусологической неэффективности лечения значительно ниже, чем в двух других группах. Наихудшие результаты были у схемы, включающей IDV+NFV; в группе, получавшей эту схему, наблюдались боле тяжелые побочные эффекты. Таким образом, ис­следование ACTG 388 продемонстрировало преимущества схемы лечения препаратами трех групп над стандартной схемой лечения препаратами двух групп.

Однако следует отметить, что некоторые участники данного исследования ранее получали антиретровирусные препа­раты, и у примерно 10% из них на момент начала исследования уже были мутации резистент­ности вируса к лекарственным препаратам. ACTG 384: Всего в исследование было включено 980 человек, которые были рандомизиро-ваны в шесть групп (Robbins, 2003; Shafer, 2003). В этих группах базовые комбинации AZT+3TC или d4T+ddI назначали в сочетании либо с эфавирензом, либо с нелфинавиром, либо с эфавирензом и нелфинавиром.

Базовые комбинации были замаскированы, остальные препараты давались открыто. Четырехкомпонентная схема оказалась эффективнее всех трех-компонентных, за исключением одной, самой мощной — AZT+3TC+EFV. INITIO: Открытое рандомизированное исследование, в котором 911 пациентов получали ба­зовую комбинацию d4T+ddI в сочетании с эфавирензом, нелфинавиром или эфавирензом и нелфинавиром.

Между трехкомпонентными схемами и четырехкомпонентной не было вы­явлено никаких различий (Yeni, 2006). Основной недостаток исследования в том, что изучае­мые схемы АРТ несколько устарели уже во время исследования, поэтому частота досрочного выхода участников из исследования была достаточно высокой. ANRS 081: Исследование, в котором сравнивали схему из препаратов трех разных групп (d4T+NVP+IDV) с традиционной схемой (d4T+3TC+IDV). В нем участвовали 145 пациен­тов, которые ранее либо не получали антиретровирусные препараты, либо имели небольшой опыт антиретровирусного лечения. Новая схема из препаратов трех разных групп значи­тельно уступила традиционной: через 72 недели вирусная нагрузка ниже 20 копий/мл в группе, получавшей экспериментальную схему, была зарегистрирована у 52% пациентов, а

в группе, получавшей стандартную схему — у 79% пациентов. Кроме того, прием экспери­ментальной схемы досрочно прекратили 43% пациентов (Launay, 2002). FIRST (CPCRA 058): 1397 ранее не получавших АРТ пациентов были рандомизированы в группы приема ИП, ННИОТ или ИП+ННИОТ.

Все пациенты получали базовую комбина­цию из двух НИОТ Поскольку это исследование началось в 1999 году, наиболее часто на­значаемым ИП был нелфинавир. Усиленные ритонавиром ИП применялись редко, что в до­статочной степени снижает ценность результатов, полученных в этом исследовании. Эффективность терапии тремя группами препаратов не превосходила стандартные схемы с ННИОТ (MacArthur, 2006).

В заключение следует отметить, что любое преимущество новых схем в эффективности (кото­рое, кстати, во многих исследованиях не выявлялось) сводится на нет более выраженными по­бочными эффектами. Кроме того, есть риск, что большее количество таблеток и выраженные побочные эффекты отпугнут пациентов от таких схем. Очень мало данных получено о пациен­тах, которые начинают АРТ на поздних стадиях заболевания (поздно обратившиеся пациенты).

До сих пор не ясно, приносит ли вообще пользу усиление интенсивности терапии, каким кате­гориям пациентов оно приносит пользу, и какие препараты предпочтительно использовать.