Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (нниот)

Механизм действия и эффективность

Первые описания ННИОТ появились в 1990 году. Действие ННИОТ, как и НИОТ, направлено на обратную транскриптазу ВИЧ. Но, в отличие от НИОТ, препараты этой группы не выступают в качестве дефектного строительного материала, а напрямую и неконкурентно связываются с обратной транскриптазой вблизи участка связывания субстрата (нуклеозидов). В результате об­разования комплекса с ННИОТ субстратсвязывающий участок обратной транскриптазы пере­крывается, в результате фермент связывается с меньшим числом нуклеозидов и процесс поли­меризации существенно замедляется. В отличие от НИОТ, ННИОТ не требуется превращение в активный метаболит внутри клетки. Три ННИОТ — невирапин, делавирдин и эфавиренз — появились в 1996—1998 годах. Хотя ре­зультаты клинических исследований, в том числе ACTG 241 и INCAS, продемонстрировали, что схемы из трех препаратов намного превосходят по эффективности схемы из двух НИОТ (D'Aquila, 1996; Raboud, 1999; Conway, 2000), внедрение ННИОТ в клиническую практику не сопровождалось энтузиазмом, и эта группа антиретровирусных препаратов не привлекла такого внимания прессы, как ИП. Столь прохладное отношение к ННИОТ было обусловлено тем, что, по данным первых наблю­дений, функциональная монотерапия ННИОТ (т. е. добавление ННИОТ к неэффективной схеме терапии) не оказывала практически никакого эффекта. Кроме того, сразу врачи столк­нулись с серьезной проблемой — формированием резистентности вируса к ННИОТ Оказалось, что не только риск формирования резистентности очень высок, но и развивается она очень бы­стро, при этом практически во всех случаях формируется перекрестная резистентность — ко всем препаратам данной группы. Важно помнить, что промедление с заменой препарата при недостаточно подавленной вирусной нагрузке почти наверняка приведет к устойчивости ко всем ННИОТ. Для того, чтобы вычеркнуть из списка вариантов лечения целую группу анти-ретровирусных препаратов, достаточно появления одной точечной мутации в положении 103 (K103N) гидрофобного участка связывания. Сегодня описаны случаи формирования резистент­ности к ННИОТ даже у женщин, однократно принимавших невирапин во время родов с целью профилактики передачи ВИЧ ребенку (Eshleman, 2002). По результатам крупных исследований, частота мутаций резистентности к ННИОТ после од­нократного приема невирапина с целью перинатальной монопрофилактики передачи ВИЧ от матери ребенку колеблется от 14% до внушающих тревогу 65% (Cunningham, 2002; Jourdain, 2004; Johnson, 2005). Возможно, условия для формирования резистентности вируса создаются благодаря длительному периоду полувыведения ННИОТ (Muro, 2005). Поэтому, если плани­руется прекращение или прерывание схемы АРТ, прием ННИОТ следует всегда прекращать за несколько дней до прекращения приема остальных входящих в схему АРТ антиретровирусных препаратов (см. раздел о прерывании антиретровирусной терапии). Благодаря быстрому раз­витию резистентности увеличивается частота передачи резистентных штаммов ВИЧ: в Европе в 2001—2002 годах у пациентов с острой ВИЧ-инфекцией почти в 10% случаев обнаруживались резистентные штаммы ВИЧ (Wensing, 2005). При наличии резистентности вируса к одному ННИОТ бессмысленно начинать или продолжать терапию ННИОТ, поскольку такое лечение будет как вирусологически, так и иммунологически неэффективным (Picketty, 2004), поскольку мутации резистентности к ННИОТ существенно не снижают репликативную способность ви­руса в отличие от некоторых мутаций резистентности к ИП или НИОТ. Несмотря на проблемы, связанные с формированием резистентности, результаты как рандо­мизированных, так и крупных когортных исследований продемонстрировали чрезвычайно вы­сокую эффективность схем АРТ, включающих ННИОТ и нуклеозидные аналоги. По способ­ности восстанавливать иммунную систему и подавлять вирусную нагрузку у ранее не получавших АРТ пациентов ННИОТ по крайней мере не уступают ИП, а в некоторых случаях превосходят их (Staszewski, 1999; Torre, 2001; Podzamczer, 2002; Robbins, 2003). Результаты таких исследований, как ACTG 5192 и FIRST, по-видимому, подтверждают превосходство ННИОТ над ИП (MacArthur, 2006; Riddler, 2008). Однако при лечении пациентов, ранее получавших АРТ, ННИОТ, по-видимому, менее эффективны, чем ИП (Yazdanpanah, 2004). Тем не менее, простой режим приема и в целом хорошая переносимость позволили схемам АРТ, включающим невирапин и эфавиренз, занять важное место среди остальных схем АРТ, порой им даже отдается предпочтение по сравнению со схемами с ИП. Во многих рандомизированных исследованиях последних лет удалось показать, что при уже достигнутом хорошем вирусоло­гическом эффекте ИП в
схеме АРТ можно заменить на ННИОТ без вреда для пациента. Более того, после перехода на ННИОТ вирусологический ответ на терапию иногда был даже более выраженным, чем при продолжении лечения прежней схемой с ИП (см. также разделы о замене схемы АРТ в главе 6). Метаболизм эфавиренза и невирапина осуществляется изоферментами цитохрома P450 (Miller, 1997). Невирапин их активирует, а эфавиренз как активирует, так и подавляет. Применение эфа­виренза вместе с саквинавиром либо лопинавиром чревато выраженными лекарственными взаимодействиями, что требует тщательной коррекции (подбора) доз этих препаратов. На сегодняшний день ни в одном исследовании не удалось доказать превосходство какого-то одного ННИОТ над остальными. В то время как делавирдин по совокупности разных причин практически больше не используется (см. ниже), невирапин и эфавиренз в большинстве стран считаются равнозначными. В когортных исследованиях последних лет выявлено некоторое преимущество эфавиренза (Phillips, 2001; Cozzi-Lepri, 2002; van den Berg, 2008), но ценность их результатов невелика, поскольку проводились они на слишком разнородных группах пациен­тов. Как бы то ни было, можно смело утверждать, что разница между эфавирензом и невира-пином — особенно у ранее не получавших АРТ — невелика. По крайней мере, проведенное в Испании пилотное рандомизированное клиническое исследование SENC не выявило суще­ственных различий между этими препаратами при применении у ранее не получавших АРТ па­циентов (Nunez, 2002). Исследование 2NN («Двойное исследование ННИОТ») стало первым крупным рандомизиро­ванным сравнительным клиническим исследованием невирапина и эфавиренза (Van Leth, 2004). В общей сложности в нем участвовали 1216 пациентов, которые получали d4T+3TC в ка­честве базовой комбинации НИОТ и либо невирапин по 400 мг один раз в сутки, либо невира-пин по 200 мг два раза в сутки, либо эфавиренз по 600 мг один раз в сутки, либо эфавиренз по 800 мг один раз в сутки + невирапин по 400 мг один раз в сутки. Единственным значимым раз­личием в вирусологической эффективности оказалось преимущество эфавиренза по сравнению с комбинацией двух ННИОТ, которое в основном объяснялось более высокой токсичностью последней схемы. В группе, получавшей невирапин в дозе 400 мг один раз в сутки, признаки тяжелой гепатотоксичности встречались чаще, чем в группе, получавшей эфавиренз. С другой стороны, у пациентов, получавших невирапин без эфавиренза, наблюдались менее выраженные нарушения липидного профиля. При углубленном анализе данных исследования 2NN было обнаружено, что проявления гепатотоксичности у пациентов, получавших невирапин один раз в сутки, выявлялись только у пациентов одной клиники в Таиланде (Storfer, 2005). В проведен­ном позже рандомизированном исследовании не было зарегистрировано повышения риска ге­патотоксичности у пациентов, получавших невирапин один раз в сутки (Podzamczer, 2008). Углубленный анализ данных исследования FIRST не выявил различий в эффективности неви-рапина и эфавиренза (van den Berg, 2008). Исследования 2NN, FIRST, а также исследования замены схемы АРТ, например, испанское ис­следование Nefa (Martinez, 2003), показали, что при выборе ННИОТ следует прежде всего учи­тывать специфические побочные эффекты каждого препарата (см. ниже). Кроме того, необхо­димо принимать во внимание индивидуальные особенности пациента (Sheran, 2005). В 2008 году в США и Европе был одобрен к применению этравирин, ННИОТ второго поколе­ния. Теперь появилась новая возможность лечения пациентов, у которых вирус приобрел му­тацию K103N — знаменитую мутацию резистентности к ННИОТ