Нниот второго поколения

Этравирин обладает активностью против вариантов вируса с одиночными мутациями резистент­ности к ННИОТ в том числе K103N, Y188L, G190A (Andries, 2004). По сравнению с ННИОТ первого поколения, генетический барьер к развитию резистентности у этравирина несколько выше, возможно, благодаря особой способности по-разному связываться с обратной транскрип-тазой. Резистентность высокого уровня обычно развивается при накоплении более двух мутаций (Mills, 2007; Katlama, 2007; Vingerhoets, 2007). Под селективным воздействием растворов этра-вирина после нескольких пересевов In vitro В доминирующей популяции вируса появились му­тации V179F (новый вариант в этом кодоне) и Y181C.

Кроме того, In vitro Закреплялись мутации L100I, E138K, Y188H, G190E, M230Lи V179I (Brilliant, 2004; Vingerhoets, 2005). Резистентность высокого уровня наблюдалась при применении комбинаций V179F+Y181C+/-F227C или V179F+Y181I (Полная информация по применению препарата Интеленс на январь 2008 г. ). В плацебо-контролируемом исследовании вирусологический ответ на этравирин (после устра­нения влияния других мутаций к ННИОТ и применения энфувиртида) не зависел от наличия мутации K103N.

Мутация Y181C снижает вирусологический эффект этравирина (Vingerhoets, 2006). У пациентов с выявленными мутациями резистентности вируса к ННИОТ и не менее чем тремя мутациями резистентности вируса к ИП вирусологический ответ на этравирин снижался с уве­личением количества мутаций к ННИОТ У пациентов, у которых исходно не обнаруживались мутации резистентности вируса к ННИОТ, через 48 недель вирусная нагрузка в среднем сни­жалась на 1,67 lg (в 47 раз). При наличии одной, двух или трех мутаций резистентности к ННИОТ снижение вирусной нагрузки составило 1,38 lg (в 24 раза), 0,90 lg (в 8 раз) и 0,54 lg (3,5 раз) соответственно (Cohen, 2006).

В исследованиях DUET было выявлено 17 основных мутаций, обеспечивающих резистентность к этравирину: V90I, A98G, L100I, K101E/H/P, V106I, E138A, V179D/F/T, Y181C/I/V, G190A/S, M230L. В ходе этих исследований была разработана балльная шкала для определения индиви­дуального уровня резистентности к этравирину на основании выявленных у пациента мутаций резистентности из приведенного выше перечня. Каждой мутации присвоили определенное ко­личество баллов, исходя из ее влияния на вирусологический ответ через 24 недели и на коэф­фициент резистентности (отношения IC50 мутантного штамма к IC50 штамма дикого типа).

В 3 балла были оценены мутации Y181I/V (с коэффициентами резистентности 13 и 17 при иссле­довании созданных искусственно штаммов с точечными мутациями); мутации L100I, K101P, Y181C и M230L были оценены в 2,5 балла. Мутации E138A, V106I, G190S и V179F были оценены в 1,5 балла, а остальные мутации в 1 балл. Общее количество баллов, равное 0—2, 2,5—3,5 и >4 соответствовало частоте вирусологического ответа 74%, 52% и 38% в исследованиях DUET (Vingerhoets 2008).

В исследовании 4248 резистентных к ННИОТ изолятов вируса, выделенных от получавших ННИОТ пациентов, распространенность наиболее значимых мутаций Y181I и Y181V (оцени­ваемых в 3 балла) была достаточно низкой (1,5% и 0,9% соответственно). Мутация Y181C была обнаружена у 32% изолятов вируса и чаще выявлялась на фоне приема невирапина, чем на фоне приема эфавиренза (Vingerhoets, 2008). В клинических исследованиях, в которых применялся этравирин, наиболее часто на фоне приема этравирина обнаруживались (de novo) Мутации L100I, E138G, V179F/I, Y181C и H221Y В менее чем 10% случаев вирусологической неэффективности появлялись мутации K101E, K103N, V106I/M, V108I, Y188L, V189I, G190S/C and R356K (Полная информация по примене­нию препарата Интеленс на январь 2008 г.

). На эффективность рилпивирина, по-видимому, не влияют одиночные точечные мутации ре­зистентности к ННИОТ, такие, как K103N, V106A, G190S/A; рилпивирин также сохраняет ак­тивность против штаммов с двойными мутациями, например, L100I/K103N или K103N/Y181C (Goebel, 2005). В экспериментах In vitro Под воздействием рилпивирина в концентрации 40 нМ в течение 30 дней отбора резистентных штаммов не произошло. При применении препарата в концентрации 10 нМ, в течение 8 дней происходил селективный отбор до 8 мутаций, в том числе L100L/I, V106V/I, Y181Y/C и M230M/I; при этом IC50 увеличивалась в 4 раза.

Из 22 мутантных штаммов, созданных в результате направленного мутагенеза, наименьшей чувствительностью к препарату обладал штамм с двумя мутациями L100I+K103N с повышением IC50 в 5,4 раза (коэффициент резистентности к невирапину и эфавирензу у этого штамма был больше 10 000). Клинические пороговые значения пока не установлены. Однако получены доказательства, что рилпивирин обладает высоким генетическим барьером к развитию резистентности.

Для вируса дикого типа медианное значение IC50 составляет 0,5 нМ (0,18 нг/мл). В присутствии 50% сы­воротки человеческой крови IC50 возрастает примерно в 9 раз. Для сравнения: при приеме рил-пивирина в дозе 50 мг/сут через 14 дней достигается средняя пиковая концентрация (Cmax), рав­ная 674 нМ (247 нг/мл) (De Bethune, 2005; Goebel, 2005).

Уровни препарата в плазме крови, которые, предположительно, хорошо переносятся, в не­сколько раз превышают требуемую ингибиторную концентрацию. В клиническом исследовании, включавшем пациентов, ранее не получавших АРТ, у которых не было (известных) мутаций резистентности к ННИОТ, на фоне лечения рилпивирином (в дозе 25—150 мг один раз в сутки) в комбинации с AZT/3TC или TDF/FTC наблюдалось появле­ние восьми мутаций резистентности: L100I, K101E, K103N, E108I, E138K/R, Y181C и M230L (Molina, 2008).