Новые блокаторы корецепторов

Для того чтобы проникнуть в клетку-мишень, ВИЧ взаимодействует не только с рецептором CD4, но и с так называемыми корецепторами. Два наиболее важных корецептора, CXCR4 and CCR5, были открыты в середине 1990-х годов (см. раздел 2, глава 6). Оба рецептора можно за­блокировать напрямую или косвенно.

В 2007 году для лечения ВИЧ-инфекции был одобрен первый блокатор рецепторов CCR5 — маравирок, препарат для приема внутрь. Эти маленькие молекулы аллостерически связываются с рецептором. Помимо аллостерических ингибиторов существуют моноклональные антитела, которые связываются с рецептором напрямую.

Новые блокаторы рецепторов CCR5 (мелкие молекулы)

Викривирок (SCH-D Или 417690) — блокатор рецепторов CCR5 производства компании Sche­ring-Plough. Викривирок уже проходит клинические исследования III фазы. В исследованиях I фазы викривирок в максимальной дозе 50 мг/сут снижал вирусную нагрузку в среднем на 1,62 lg (в 42 раза) ^^1-11^1^1, 2004).

Результаты исследований II фазы с участием ранее не получавших АРТ пациентов заронили сомнения в долгосрочности вирусологического эффекта викривирока (Landovitz, 2008). В этом исследовании проводилось сравнение разных доз викривирока и эфа-виренза. Все пациенты (91 человек) также получали зидовудин и ламивудин.

По прошествии периода наблюдения (средняя продолжительность которого составила 31 неделю) независимый комитет по мониторингу данных принял решение прекратить исследование досрочно. Не­эффективность лечения (вирусная нагрузка > 50 копий/мл) на этом этапе исследования была зарегистрирована у 8% пациентов, получавших эфавиренз, у 57% пациентов, получавших 25 мг викривирока, у 45% пациентов, получавших 50 мг викривирока, и у 22% пациентов, получавших 75 мг викривирока. Поскольку частота случаев неэффективности терапии в группе, получавшей высокую дозу викривирока, была относительно низкой, возникло предположение, что не­эффективность викривирока была обусловлена только недостаточной дозой.

Действительно, при усилении викривирока ритонавиром его эффективность повышается. Это было показано в исследовании ACTG 5211, проведенном с участием пациентов, ранее получавших АРТ (Gulick, 2007). Через 24 недели снижение вирусной нагрузки более чем на 1 lg (в 10 раз) по сравнению с плацебо было зарегистрировано во всех группах, получавших викривирок, который назначался в дозах 5, 10 и 15 мг в комбинации со 100 мг ритонавира для усиления.

В исследовании VIC-TOR-E1, в котором участвовали 116 пациентов с обширным анамнезом АРТ, участники полу­чали 20 или 30 мг викривирока или плацебо в дополнение к оптимально подобранной схеме АРТ, обязательно включающей усиленный ритонавиром ИП. Через 48 недель снижение вирус­ной нагрузки до уровня ниже 50 копий/мл наблюдалось у 53% и 56% пациентов, получавших викривирок, по сравнению с 14% пациентов, получавших плацебо (Zingman, 2008). Как и у маравирока, у викривирока великолепная переносимость, сравнимая с плацебо.

Опа­сения, что викривирок способен провоцировать развитие злокачественных опухолей (среди 118 участников исследования ACTG 5211 было зарегистрировано 4 случая) не подтвердились ни в одном другом исследовании. Кроме того, викривирок не обладает гепатотоксичностью и не оказывает неблагоприятного влияния на течение сопутствующего гепатита С (Fatkenheuer, 2008; Tsibris, 2009). Резистентность вируса к викривироку, как и к маравироку, вероятно, связана с изменениями в петле V3 белка наружной оболочки; смена тропизма на X4 при этом необязательна.

Пока не­ясно, приведет ли формирование резистентности к викривироку к перекрестной резистентно­сти (Westby, 2006; Tsibris, 2008; Ogert, 2008). Данные исследований с участием людей еще не по­лучены. Пока неизвестно, продолжится ли работа над викривироком, поскольку компания Schering-Plough была поглощена компанией Merck в начале 2009 года.

Компания MSD производит ин­гибитор интегразы ралтегравир и может как остановить, так и продолжить дальнейшую работу над викривироком. Возможно, компания пойдет новым путем и начнет исследовать возмож­ности применения комбинации ралтегравира и викривирока. INCB9471 — блокатор рецепторов CCR5 производства компании Incyte.

Это препарат для приема внутрь. Летом 2005 года было проведено первое небольшое исследование с участием 21 ВИЧ-инфицированного пациента. Участники исследования получали исследуемый препарат или плацебо в течение 14 дней (Cohen, 2007).

Вследствие длительного периода полувыведения (60 часов), через 16 дней было достигнуто максимальное снижение вирусной нагрузки на 1,82 lg (в 66 раз). Вирусологический эффект продолжался до 20-го дня исследования и исчез через 6 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Компания Incyte прекратила ра­боту над этим препаратом в марте 2008 года, отдав предпочтение работе над другими препара­тами.

Сейчас компания ищет покупателя, и дальнейшее будущее этого препарата пока неясно. PF-232798 — новый блокатор рецепторов CCR5 производства компании Pfizer. Это препарат для приема внутрь.

Судя по всему, это «дублер» маравирока. У него длительный период полу­выведения и, возможно, этот препарат можно принимать один раз в сутки. В экспериментах In vitro Он показывает хорошую активность против резистентных к маравироку штаммов.

В иссле­дованиях с участием здоровых добровольцев отмечалась хорошая переносимость этого препа­рата (Dorr, 2008). SCH-532706 — новый блокатор рецепторов CCR5 производства компании Schering. На первый взгляд у него нет преимуществ по сравнению с викривироком.

У 12 пациентов, получавших 60 мг SCH532706 (в комбинации с 100 мг ритонавира), через 15 дней произошло снижение вирус­ной нагрузки максимально на 1,62 lg (приблизительно в 41 раз) (Pett, 2009). По-видимому, пре­парат можно принимать один раз в сутки. TAK-652 — блокатор рецепторов CCR5 производства японской компании Takeda, который от­личается хорошей биодоступностью при приеме внутрь.

В исследованиях In vitro Было установ­лено, что для развития полной резистентности к TAK-652 необходимо несколько мутаций участка гена env, кодирующего петлю V3. При возникновении резистентности тропизм вируса, по-видимому, не меняется (Baba, 2007). В настоящее время проводятся исследования II фазы.