Новые ингибиторы интегразы

Встраивание вирусной ДНК в ДНК зараженной клетки, которое обеспечивается вирусным фер­ментом интегразой, является крайне важным этапом жизненного цикла ВИЧ. В 2007 году для лечения ВИЧ-инфекции был одобрен ралтегравир — первый ингибитор интегразы (см. раздел 2, глава 6). Принимая во внимание такой успех, можно ожидать, что в ближайшие несколько лет клинические научные исследования будут сосредоточены на этой группе препаратов. По-видимому, одна из основных проблем этой группы препаратов состоит в формировании у вируса перекрестной резистентности.

По этой причине необходимо, чтобы новые ингибиторы интег-разы по механизму взаимодействия с интегразой существенно отличались от ралтегравира; нет необходимости создавать аналоги ралтегравира, практически не отличающиеся от него по эф­фективности и фармакокинетике (Serrao, 2009). Единственный препарат, у которого есть ре­альные шансы выйти на рынок в течение ближайшей пары лет — элвитегравир. На сегодняш­ний день среди многих ингибиторов интегразы, находящихся на этапе доклинических исследований, больше нет перспективных препаратов.

Элвитегравир (GS-9137, раньше JTK-303) — ингибитор интегразы, разработанный компанией Gilead. По химической структуре он близок к хинолоновым антибиотикам (Sato, 2006). Как и ралтегравир, элвитегравир блокирует перенос цепи ДНК. Прием отдельных доз характеризо­вался хорошей биодоступностью, безопасностью и хорошей переносимостью (Kawaguchi, 2006). В исследовании с участием 40 пациентов (как ранее получавших, так и не получавших АРТ) через 10 дней монотерапии вирусная нагрузка снижалась на 2 lg (в 100 раз) (DeJesus, 2006). Не­достаток элвитегравира состоит в необходимости его усиления ритонавиром в дозе 100 мг (Kear­ney, 2006), однако, с другой стороны, представляется возможным режим приема препарата один раз в сутки. В исследовании II фазы, в котором 278 пациентов получали либо одну из трех доз (20, 50 или 125 мг) усиленного ритонавиром элвитегравира, либо новый усиленный ритонавиром ИП, от­мечалась хорошая переносимость элвитегравира (Zolopa, 2007). Исследование в группе, полу­чавшей 20 мг элвитегравира, было прекращено досрочно по причине высокой частоты вирусо­логической неэффективности, однако в группах, получавших более высокие дозы элвитегравира, через 16 недель снижение вирусной нагрузки до уровня менее 50 копий/мл на­блюдалось у большей части пациентов (приблизительно у 40% пациентов по сравнению с 30% пациентов). Необходимо отметить, что неправомочно сравнивать эти данные с данными кли- нических исследований ралтегравира, поскольку у этих исследований был разный дизайн — элвитегравир сравнивался с активным ИП, а не с плацебо (Zolopa, 2007). Как и ралтегравир, элвитегравир хорошо переносится. В дальнейших исследованиях доза препарата будет состав­лять 125 мг. В экспериментах In vitro Элвитегравир тоже оказывал селективное действие, приводящее к за­креплению мутаций резистентности. По-видимому, существует по крайней мере две мутации резистентности: T661 и E92Q (Shimura, 2008). Мутация E92Q обеспечивает особенно резкое снижение чувствительности (в 36 раз).

Профили резистентности к элвитегравиру и ралтегра-виру в значительной степени перекрываются, поэтому перекрестная резистентность, по-види­мому, неизбежна (Kodama, 2006; Jones, 2007). В небольшом клиническом исследовании замена элвитегравира на ралтегравир после повышения вирусной нагрузки до уровня выше порога определения оказалась вирусологически неэффективной (DeJesus, 2007). Предполагается, что элвитегравир не будет вступать в значимые лекарственные взаимодей­ствия, по крайней мере с НИОТ, дарунавиром, типранавиром, фосампренавиром и этравири-ном.

Однако дозу маравирока при одновременном применении с элвитегравиром необходимо уменьшить вдвое (Mathias, 2007; Ramanathan, 2008). Для того чтобы устранить зависимость от ритонавира как усилителя, компания Gilead в настоя­щее время исследует возможность применения элвитегравира с GS-9350, новым усилителем фармакокинетики (УФК). В исследовании с участием здоровых добровольцев были получены обнадеживающие фармакокинетические показатели (Mathias, 2009), поэтому теперь компания работает над созданием таблетки QUAD, в состав которой входят тенофовир, эмтрицитабин, GS-9350 и элвитегравир.

QUAD также пройдет испытания у пациентов, ранее не получавших АРТ. Если результаты дальнейших исследований будут успешными, то арсенал средств для лече­ния ВИЧ-инфекции пополнится еще одним заслуживающим самого пристального внимания препаратом. С глаз долой, из сердца вон.

Ингибиторы интегразы, от дальнейшей разработки которых недавно отказались: BMS-707035: по-видимому, не имеет преимуществ по сравнению с ралтегравиром. GSK-364735: по причине токсического действия на печень у обезьян; исследования прекра­щены на этапе первой фазы в 2007 году. S-1360 (Shionogi/GSK): исследования прекращены в 2005 году по причине токсичности.

L-870810 (Merck): исследования прекращены по причине токсического действия на печень у собак.