Новые ингибиторы слияния

Хотя именно ингибитор слияния энфувиртид стал первым одобренным для применения инги­битором проникновения, прогресс в этой области крайне невелик. Многие ингибиторы слия­ния можно вводить только подкожно, что делает их непривлекательными в глазах пациентов и врачей. Эффективность низкомолекулярных ингибиторов слияния (ИС), новых препаратов для приема внутрь, еще предстоит установить (Jiang, 2004; Jiang, 2005). Недавно были получены новые данные о том, что присоединение холестеринового остатка к белковой молекуле инги­битора слияния ВИЧ-1 резко повышает его антиретровирусную активность (Ingallinella, 2009).

Эти наблюдения, возможно, послужат толчком для возобновления работы над созданием новых ингибиторов слияния. Сифувиртид — это ингибитор слияния, созданный в Китае. В исследованиях на обезьянах было установлено, что этот препарат обладает более длительным периодом полувыведения (39 часов) и более высоким сродством к gp41 по сравнению с энфувиртидом (Dai, 2005).

Сифувиртид хо­рошо переносился здоровыми добровольцами (He, 2008); при одновременном применении с энфувиртидом отмечались заслуживающие внимания синергические эффекты (Pan, 2009). SP01A Производства компании Samaritan Pharmaceuticals особенно интересен, поскольку его механизм действия отличается от механизма действия любого другого ингибитора слияния. Бу­дучи прокаина гидрохлоридом, SP01A уменьшает экспрессию ключевого фермента ГМГ-КоА-редуктазы, удаляет холестерин из клеточной мембраны и, по-видимому, ингибирует, не только In vitro, Слияние вируса и клетки.

Эффективность этого препарата неоднократно проверялась в исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных в течение многих лет, и к сегодняшнему вре­мени уже подтверждена результатами трех исследований II фазы. Полученные результаты до­статочно скромные: только у 50% пациентов было зарегистрировано снижение вирусной на­грузки при применении самой высокой дозы препарата — 800 мг. Через 10 дней монотерапии вирусная нагрузка снижалась на 0,4 lg (в 2,5 раза), а через 28 дней — на 0,5 lg (в 3 раза).

Эти ре­зультаты были опубликованы в июле 2007 года на сайте фармацевтической компании TR-999 И TR-144 — два ингибитора слияния нового поколения, разработанные компанией Tri-meris в сотрудничестве с компанией Roche (Delmedico, 2006). По данным экспериментов на обезьянах, эти пептиды по силе и продолжительности антиретровирусного действия, а также фармакокинетическим параметрам намного превосходят энфувиртид. Хотя они также вводятся парентерально, достаточно всего одной инъекции в неделю.

С 2007 года проводилось всего одно клиническое исследование, результаты которого ожидались в 2008 году. Однако на сайте фар­мацевтической компании свежей информации не появилось. Вирип Блокирует проникновение ВИЧ-1 в клетку, взаимодействуя с белковым участком слияния гликопротеина gp41.

Исследователи из Ульма (Германия) обнаружили этот пептид в гемофильт-рате (жидкости, которая отфильтровывается из крови во время гемодиализа для последующего ее замещения растворами электролитов). Таким образом, вирип представляет собой «натураль­ный» ингибитор слияния, антиретровирусное действие которого можно в значительной степени увеличить путем внесения небольших изменений в его молекулу (замещения некоторых ами­нокислот) (Munch, 2007). Первые исследования эффективности и безопасности производных вирипа (которые привлекают самое пристальное внимание) с участием людей начались в 2008 году.

С глаз долой, из сердца вон. Ингибиторы проникновения, от дальнейшей разработки которых пол­ностью отказались: AMD 3100 (блокатор рецепторов CXCR4) компании AnorMed: по причине кардиотоксич-ности. Аплавирок (блокатор рецепторов CCR5) компании GSK: по причине гепатотоксичности.

BMS 806 (ингибитор присоединения): неудовлетворительные фармакокинетические пара­метры. FP-21399 (ингибитор слияния) компании Lexigen/Merck: по причине низкой антиретрови-русной активности. PRO 542 (ингибитор присоединения) компании Progenics: компания отдала предпочтение разработке PRO 140.

SCH-C (блокатор рецепторов CCR5) компании Schering-Plough: вызывает нарушения ритма сердца. T-1249 и T-649 (ингибиторы слияния) компаний Roche/Trimeris: слишком низкая веро­ятность успеха. TAK-779, TAK-220 (блокаторы рецепторов CCR5) компании Takeda: заменены препаратом TAK-652.