Новые ниот

Поскольку разработка дексельвуцитабина (реверсета) потерпела неудачу, в настоящее время маловероятно, что на фармацевтическом рынке в ближайшем будущем появятся новые нук-леозидные аналоги. Задача создания НИОТ, обладающего активностью против резистентных к НИОТ вирусов и в то же время оказывающего меньший токсический эффект на митохондрии, представляется крайне сложной. Амдоксовир (DAPD) — новый НИОТ, аналог гуанозина, который в организме превращается в высокоактивный метаболит диоксолангуанозин (DXG). Амдоксовир обладает хорошей актив­ностью против штаммов ВИЧ, резистентных к AZT/3TC, и против вируса гепатита В (Corbett, 2001).

Однако в ранних клинических исследованиях у пациентов, получавших амдоксовир, раз­вивались изменения хрусталика (Thompson, 2003). В связи с этим разработка препарата в 2004 году была завершена, и компания Gilead расторгла лицензионное соглашение с двумя амери­канскими университетами. Тем не менее, надежда на возрождение амдоксовира сохраняется.

Работа над этим препаратом продолжается при поддержке компании RFS Pharma из штата Джорджия (США). В этой программе DAPD комбинируется с AZT, поскольку у этих препаратов разные профили резистентности. В первом двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 24 пациентов через 10 дней было зарегистрировано впечатляющее снижение вирус­ной нагрузки на 1,97 lg (приблизительно в 93 раза) у пациентов, получавших 500 мг амдоксовира + 200 мг AZT два раза в сутки.

Очевидно, что это обусловлено синергизмом амдоксовира и зи­довудина (Murphy, 2008). Основная проблема заключается в устранении токсических эффектов амдоксовира. Исследования II фазы продолжаются.

Априцитабин (ATC, AVX-754, раньше SPD-754) — гетероциклический аналог цитидина, который был продан компанией Shire Biochem компании Avexa в начале 2005 года. По химической струк­туре априцитабин похож на ламивудин, однако в экспериментах In vitro Он проявляет активность в отношении вирусов с самыми разными мутациями резистентности к аналогам тимидина. Его антиретровирусная активность существенно не меняется при наличии у вируса до пяти разных мутаций резистентности к НИОТ (Bethell, 2005; Gu, 2006).

Однако мутация K65R снижает чув­ствительность вируса к априцитабину (Frankel, 2007). В первом плацебо-контролируемом кли­ническом исследовании с участием 63 ВИЧ-инфицированных пациентов монотерапия апри-цитабином приводила к снижению вирусной нагрузки на 1,2—1,4 lg (в 16—25 раз) в зависимости от дозы — отличный вирусологический эффект для НИОТ (Cahn, 2006). У 50 пациентов со штаммами ВИЧ-1 с мутацией M184V через три недели от начала приема априцитабина наблю­далось снижение вирусной нагрузки на 0,7—0,9 lg (примерно в 5—8 раз) (Cahn, 2008).

Через 48 недель приема препарата мутации резистентности, специфичные для априцитабина, не обна­руживались (Cahn, 2008); в экспериментах In vitro Мутации резистентности также не закрепля­лись (Oliveira, 2009). Априцитабин, по-видимому, хорошо переносится (Holdich, 2006). А как же отдаленные побочные эффекты?

У обезьян через 52 недели отмечались лишь незначитель­ные кожные проявления, в основном — гиперпигментация. Априцитабин оказался суще- ственно менее токсичным, чем BCH-10652, который у всех получавших его обезьян вызывал тяжелые дегенеративные изменения кожи (Locas, 2004). Ламивудин и эмтрицитабин суще­ственно снижают внутриклеточную концентрацию априцитабина в силу конкурентного взаи­модействия.

Следовательно, сочетать априцитабин с другими аналогами цитидина, судя по всему, нежелательно. Результаты более крупных исследований III фазы ожидались в 2009 году. Диоксолантимидин (DOT) — новый аналог тимидина, один из немногих новых препаратов этой подгруппы.

В доклинических исследованиях диоксолана были получены неплохие результаты (Chung 2005, Liang 2006), однако, его потенциал еще предстоит раскрыть к ходе клинических исследований. Пока проходят исследования I фазы. Элвуцитабин (ACH-126443) — аналог цитидина, созданный компанией Achillion Pharmaceuticals.

Это энантиомер дексельвуцитабина (реверсета) с химической формулой Р-Ь-2',3'-дидезокси-2',3'-дидегидро-5-фторцитидин (P-L-d4FC). Элвуцитабин активен в отношении ВИЧ и вируса гепатита B. Исследования In vitro Показали, что он сохраняет антиретровирусную активность даже при наличии у вируса множественных мутаций резистентности и содействует селектив­ному отбору штаммов с уникальными мутациями резистентности, например, M184I или отбору до сих пор неизвестного мутантного штамма D237E (Fabrycki, 2003).

Кроме того, он обладает еще одним привлекательным свойством — чрезвычайно длительным периодом полувыведения (до 150 часов), поэтому предполагается, что его можно будет принимать только один раз в не­делю (Colucci, 2005). Небольшое двойное слепое исследование показало, что у пациентов со штаммами ВИЧ с му­тацией M184V элвуцитабин за 28 суток снижает вирусную нагрузку на 0,7—0,8 lg (примерно в 5—6 раз). Однако это исследование пришлось прекратить досрочно, поскольку у 6 из 56 паци­ентов на фоне приема элвуцитабина в дозе 100 мг/сут возникли лейкопения или сыпь (Dunkle, 2003).

По-видимому, он менее токсичен для митохондрий, чем дексельвуцитабин. С другой сто­роны, меньшая токсичность в отношении митохондрий может также сказаться на эффектив­ности препарата против резистентных к НИОТ штаммов ВИЧ-1 (Murakami, 2004). Меньшая эффективность как плата за меньшую токсичность?

В исследовании II фазы с участием 77 па­циентов элвуцитабин уступил по эффективности ламивудину. Через 48 недель вирусная на­грузка меньше 50 копий/мл была зарегистрирована у 65% пациентов, получавших элвуцитабин, и у 78% пациентов, получавших ламивудин; все участники исследования также получали тено-фовир и эфавиренз (DeJesus, 2008). Возможны лекарственные взаимодействия.

Наблюдалось повышение биодоступности элвуцитабина при одновременном применении с ритонавиром, что, возможно, обусловлено тем, что ритонавир подавляет функцию транспортного белка (эф-флюксной помпы), который активно выводит молекулы лекарственных веществ из клеток эпи­телия кишечника. Уровень активности этого белка у разных лиц варьирует в широком диапа­зоне (Colucci, 2009). Фосалвудин — НИОТ, разработанный компанией Heidelberg Pharma.

Это пролекарство фтор-тимидина аловудина. Он превращается в активный метаболит в результате ферментативного расщепления в тканях организма. Предполагается, что таким образом удастся уменьшить ток­сические эффекты, свойственные фтортимидинам.

В исследовании II фазы, в котором участво­вали 43 ранее не получавших АРТ ВИЧ-инфицированных, фозалвудин хорошо переносился, и через 2 недели монотерапии в дозе 5—40 мг снижал вирусную нагрузку на величину до 1 lg (в 10 раз) (Cahn, 2007). Исследования с участием пациентов, ранее получавших АРТ, проводятся в России и Аргентине. Фозивудин — еще один НИОТ, разработанный компанией Heidelberg Pharma в соответствии со стратегией создания «улучшенных пролекарств».

В исследованиях фазы (Bogner, 1997; Gi-rard, 2000) фозивудин хорошо переносился, но его эффективность была невысокой — через 4 недели вирусная нагрузка у пациентов, получавших фозивудин в самой высокой дозе, снизилась всего на 0,7 lg (в 5 раз) (Girard 2000). Согласно информации, размещенной на сайте компании, она ищет партнеров для проведения дальнейших исследований. На момент написания обзора, по-видимому, откликов еще не было — пока никто не заинтересовался разработкой нового зи-довудина.

GS-9148 И пролекарство GS-9131 — новые нуклеотидные аналоги компании Gilead. Это ре­зультаты попыток дальнейшего улучшения тенофовира с целью снижения его нефротоксично-сти. Эксперименты на животных и лабораторные исследования подтвердили меньшую нефо-ротоксичность этих соединений (Cihlar, 2008+2009; Ray, 2008).

Уже должны были начаться клинические испытания. Фосфазид (Никавир) — НИОТ, который был разработан (и уже выпущен на рынок) в России. Он очень похож на зидовудин (Skoblov, 2003).

Через 12 недель монотерапии фосфазидом (в дозе 400 мг) медиана снижения вирусной нагрузки в исследовании с небольшим количеством па­циентов составила 0,7 lg (в 5 раз). Поскольку фосфазид является пролекарством зидовудина, он проходит дополнительный этап активации. Мутация D67N, по-видимому, снижает чувстви­тельность вируса к фосфазиду (Machado, 1999).

В одном небольшом исследовании было пока­зано, что фосфазид эффективен в комбинации с диданозином и невирапином (Kravtchenko, 2000), в другом была подтверждена эффективность фосфазида в сочетании с диданозином и саквинавиром (Sitdykova, 2003). Существенных преимуществ фосфазида по сравнению с зидо-вудином не выявлено. Предполагалось, что он будет легче переноситься, однако доказательств тому получено не было.

Рацивир — аналог цитидина, разработанный компанией Pharmasset. Это смесь эмтрицитабина с его энантиомером. Предполагается, что разные энантиомеры обладают разными профилями резистентности, поэтому, теоретически, вирусу будет сложнее приобрести резистентность к этому препарату (Hurwitz, 2005).

Через две недели его применения в комбинации со ставудином и эфавирензом был получен хороший вирусологический эффект (Herzmann, 2005). В двойном слепом рандомизированном исследовании, в котором участвовали 42 пациента со штаммами ВИЧ-1 с мутацией M184V, через 28 дней вирусная нагрузка снизилась на 0,4 lg (в 2,5 раза) (Calm, 2007). С тех пор об этом препарате ничего не слышно.

Пока неясно, войдет ли рацивир в кли­ническую практику и обладает ли он преимуществами по сравнению с эмтрицитабином. Стампидин — НИОТ, разработанный в американском Институте Паркера Хьюза (American Par­ker Hughes Institute). Этот препарат похож на ставудин, а по данным исследований In vitro Его противовирусная активность превышает активность зидовудина в 100 раз (Uckun, 2002).

Кроме того, он активен в отношении штаммов ВИЧ, накопивших до пяти МРАТ (Uckun, 2006). Также обсуждается возможность применения этого препарата в качестве антимикробного средства (D'Cruz, 2004). С глаз долой, из сердца вон.

НИОТ, от которых полностью отказались: Адефовира дипивоксил (bis-POM PMEA) компании Gilead: низкая активность против ВИЧ, нефротоксичность, одобрен для лечения гепатита В. Дексельвуцитабин (DFC или Реверсет) компании Incyte: испытания прекращены в 2006 году по причине нескольких случаев панкреатита. dOTC компании Biochem Pharma: испытания прекращены из-за токсических эффектов в экспериментах на обезьянах.

FddA (лоденозин) компании US Bioscience: испытания прекращены в 1999 году в связи с тя­желым лекарственным поражением почек и печени. GS 7340 компании Gilead: испытания прекращены в 2004 году после получения неудовле­творительных клинических данных. KP-1461 компании Koronis: испытания прекращены в июне 2008 года по причине отсутствия эффективности.

Лобукавир компании BMS: испытания прекращены по причине канцерогенного эффекта препарата. MIV-210 компании Medivir/Tibotec: в настоящее время продолжается разработка препарата для лечения гепатита В. MIV-310 (аловудин, FLT) компании Boehringer Ingelheim: испытания прекращены в марте 2005 года после получения неудовлетворительных результатов в исследовании II фазы.

SPD-756 (BCH-13520) и SPD-761.