Острая стадия вич-1-инфекции

В 40—90% случаев острая стадия ВИЧ-1-инфекции протекает с преходящей симптоматикой. Для этой стадии характерны высокие уровни репликации ВИЧ-1 и интенсивный вирус-специ­фический иммунный ответ. В ситуации, когда ежедневно во всем мире регистрируется 14 000 новых случаев ВИЧ-1-инфекции, крайне важно исключать ее у пациентов с лихорадкой не­ясного происхождения, макулопапулезной сыпью или лимфаденопатией. ВИЧ-1-инфекция в острой стадии в большинстве случаев не диагностируется, поскольку ее проявления обычно приписываются другой вирусной инфекции (например, гриппу), а специ­фические антитела к ВИЧ-1 на этой стадии еще не определяются.

В этих обстоятельствах ди­агностика ВИЧ-1-инфекции возможна только при высокой настороженности врача к клини­ческим проявлениям ВИЧ-инфекции, который должен проводить целенаправленный сбор анамнеза с выяснением факторов риска заражения ВИЧ и вероятности заражения в недавнем прошлом с последующим проведением лабораторных анализов, подтверждающих диагноз ВИЧ-1-инфекции (обнаружение РНК ВИЧ или антигена p24 при отсутствии ВИЧ-1 антител). Точная диагностика ВИЧ-1-инфекции на ранней стадии особенно важна, поскольку доля слу­чаев заражения ВИЧ половым путем от ВИЧ-инфицированного партнера в острой стадии ВИЧ­-инфекции составляет приблизительно 50% (Brenner, 2007). В то время как с помощью фило­генетического анализа стало возможным отслеживать передачу штаммов ВИЧ-1 от пациентов с первичной ВИЧ-1-инфекцией, приводящую к быстрому формированию групп (кластеров) пациентов, инфицированных генетически сходными штаммами ВИЧ-1, «каталитический» эф­фект острой ВИЧ-инфекции на течение пандемии ВИЧ-1 можно предотвратить с помощью ранней диагностики и, возможно, антиретровирусной терапии.

Сейчас специалисты еще не пришли к единому мнению о том, способна ли антиретровирусная терапия, начатая на ранней стадии, сохранить специфические функции иммунной системы, однако не исключено, что эта стратегия может улучшить долгосрочные результаты лечения ВИЧ-1-инфицированных (см. ниже).

Иммунологические и вирусологические изменения в острой стадии ВИЧ-инфекции

Заражение ВИЧ-1 в основном происходит при контакте ВИЧ со слизистыми оболочками, за которым следует репликация вируса в лимфоидных фолликулах подслизистого слоя и ближай­ших лимфоузлах с последующим развитием системной инфекции. В отсутствие адаптивного (приобретенного) иммунного ответа количество вирусных частиц возрастает экспоненциально, достигая уровня более чем 100 млн копий РНК ВИЧ-1 в 1 мл. Предполагается, что во время на­чального цикла репликации вируса происходят важные патогенетические процессы. К ним от­носятся образование резервуаров («хранилищ») вируса в тканях, разрушение лимфоцитов CD4, в частности, в лимфоидной ткани кишечника. Обычно очень высокая виремия бывает непро­должительной, что указывает на способность организма к выработке иммунного ответа, подав­ляющего репликацию вируса. В течение нескольких недель уровень виремии снижается на не­сколько порядков, достигая так называемой «установочной точки». Величина «установочной точки» после завершения острой стадии служит важным прогностическим фактором в отно­шении скорости дальнейшего прогрессирования инфекции (Mellors, 1995, 2007). Поэтому крайне важно досконально изучить иммунные реакции на начальной стадии ВИЧ-1-инфекции, поскольку именно они обеспечивают первичное подавление репликации вируса. В отличие от гепатитов В и С, репликация ВИЧ-1 в острой стадии сопровождается мощной ак­тивацией цитокинового каскада; пик уровней некоторых цитокинов, медиаторов врожденного иммунного ответа, продуцируемых наиболее быстро, наблюдается уже на 7-й день после пер-вого обнаружения виремии в плазме крови, а уровень многих других цитокинов начинает по­вышаться по мере роста вирусной нагрузки до пиковой величины. Некоторые цитокины/хе-мокины, вырабатываемые в острую фазу ВИЧ-1-инфекции, возможно, способствуют подавле­нию репликации ВИЧ-1, но в тоже время чрезмерный цитокиновый ответ, по-видимому, вносит определенный вклад в нарушение иммунного ответа на ранней стадии инфекции с долгосроч­ными неблагоприятными последствиями (Stacey, 2009). Кроме того, в острой стадии происходит специфическая активация и экспансия натуральных киллеров (Alter, 2007), а также существен­ные изменения в популяции В-лимфоцитов. На репликацию вируса в острой стадии и величину «установочной точки» влияют несколько факторов. К ним относятся жизнеспособность вируса, генетические особенности организма и иммунный ответ. В то время как у передающихся при заражении/первоначальных штаммов от­крытые рамки считывания основного гена интактны и геном кодирует вирионы с нормальной способностью к репликации (Salazar-Gonzalez, 2009), у вирусов в организме пациентов с дли­тельно непрогрессирующим течением заболевания («элитных контроллеров») кодируемый геном Env Белок наружной оболочки обеспечивает менее эффективное проникновение вируса в клетку по сравнению с белком наружной оболочки вирусов в организме пациентов с прогрес­сирующим течением заболевания («хронических прогрессоров») (Troyer, 2009).

Примечательно, что в острой стадии ВИЧ-инфекции фенотипические свойства белков наружной оболочки про­межуточны и мало отличаются от свойств белков наружной оболочки вирусов, выделенных от пациентов с прогрессирующим течением заболевания. Эти результаты позволяют предполо­жить, что снижение жизнеспособности вируса, обусловленное изменениями свойств белков наружной оболочки, происходит достаточно рано, и способствует подавлению репликации ви­руса у пациентов с длительно непрогрессирующим течением заболевания. Нейтрализующие Антитела К ВИЧ-1 редко обнаруживаются на стадии первичной ВИЧ-­инфекции и, следовательно, не играют существенной роли в подавлении репликации ВИЧ-1 на начальной стадии.

По результатам ряда исследований была установлена важная роль ВИЧ-1-специфического клеточного ответа в подавлении вирусной репликации в острой стадии ВИЧ-1-инфекции. На этой стадии была описана интенсивная олигоклональная экспансия (размно­жение) Лимфоцитов CD8 (Pantaleo, 1994), при этом появление ВИЧ-1-специфических лимфоцитов CD8 совпадало по времени с начальным спадом виремии (Koup, 1994; Borrow, 1994). Эти лимфоциты CD8 способны уничтожать ВИЧ-1-инфицированные клетки напрямую путем опосредованного HLA класса I цитолиза или посредством вырабатываемых ими цитокинов, хе­мокинов и других растворимых факторов, которые препятствуют образованию новых вирусных частиц (Yang, 1997).

Доказательства биологической значимости ВИЧ-1-специфических цито-токсических T-лимфоцитов CD8 (ЦТЛ) в острой стадии ВИЧ-инфекции была получены в двух недавних исследованиях In vivo, В которых было продемонстрировано резкое повышение кон­центрации вируса иммунодефицита обезьян (ВИО) и ускорение прогрессирования инфекции у макак после искусственного снижения количества лимфоцитов CD8 (Schmitz 1999, Jin 1999). О противовирусном действии ВИЧ-1-специфических лимфоцитов CD8 во время острой фазы ин­фекции свидетельствует также быстрая селекция штаммов вируса с мутациями эпитопов для ре­цептора CD8, которые обнаруживаются уже через несколько недель после заражения (Price, 1997). В ходе недавно проведенного когортного исследования с участием более 420 ВИЧ-инфи­цированных, в котором оценивалось влияние раннего ВИЧ-1-специфического клеточного от­вета, опосредованного лимфоцитами CD8, на величину «установочной точки» вирусной на­грузки, была установлена связь между развитием мощного иммунного ответа, опосредованного лимфоцитами CD8, на стадии первичной (острой) ВИЧ-1-инфекции и более низкими значе­ниями «установочной точки» вирусной нагрузки (Streeck, 2009).

Кроме того, проведенное у трех пациентов исследование иммунного ответа лимфоцитов CD8 против аутологичных белков, вы­деленных от циркулирующих в организме этих пациентов вирусов, позволило предположить, что во время острой инфекции протекает больше иммунных реакций с участием лимфоцитов CD8, пока не поддающихся выявлению, вклад каждой из которых в подавление вирусной на­грузки на начальной стадии составляет до 15% (Goonetilleke, 2009).

Многие реакции клеточного иммунитета на ранней стадии ВИЧ-1-инфекции с участием лим­фоцитов CD8 ограничены аллелями HLA класса I, например, аллелями HLA-B57 или B27, ко­торые, как было установлено ранее, связаны с более медленным прогрессированием заболева­ния. Кроме того, эти ограниченные HLA реакции преимущественно направлены против эпитопов p24/Gag, кодирующихся в пределах короткого высококонсервативного участка гена (Streeck, 2007). Этот участок кодирует белки капсида ВИЧ-1, которые, как было установлено, необходимы для стабильности вириона (Schneidewind, 2007). Сохранение силы раннего иммун­ного ответа, опосредованного лимфоцитами CD8, замедляет прогрессирование заболевания (Streeck, 2009); возможно, это связано с присутствием ВИЧ-1-специфических лимфоцитов CD4 (T-хелперов) и ролью в праймировании ЦТЛ. Во время острой ВИЧ-1-инфекции количество лимфоцитов CD4 падает, иногда до величин, не способных обеспечить защиту от оппортуни­стических инфекций (Gupta, 1993; Vento, 1993). Хотя после завершения стадии острой инфек­ции количество лимфоцитов CD4 начинает расти, оно редко достигает исходного уровня без антиретровирусной терапии. Помимо снижения количества лимфоцитов CD4, для ВИЧ-­инфекции типичны качественные нарушения функции лимфоцитов, возможно, их следует рас­сматривать как основной элемент иммунопатогенеза ВИЧ-1-инфекции. Нарушение функции ВИЧ-1-специфичных лимфоцитов CD4 возникает на стадии острой ВИЧ-1-инфекции очень рано (Rosenberg, 1997; Lichterfeld, 2004), возможно, это обусловлено тем, что ВИЧ-1 преиму­щественно инфицирует вирус-специфические лимфоциты CD4 (Douek, 2002). Нарушение функции лимфоцитов CD4 приводит к нарушению ответа на другие уже встречавшиеся анти­гены, а также на новые антигены (Lange, 2003). Нарушение функции ВИЧ-1-специфических лимфоцитов CD4 (T-хелперов) влечет за собой нарушение функции ВИЧ-1-специфических лимфоцитов CD8 (Lichterfeld, 2004). Роль T-лимфоцитов CD4 (Т-хелперов) в иммунном ответе против ВИЧ-1 пока полностью не установлена. Недавно были опубликованы сообщения об ускользании ВИЧ-1 от взаимодей­ствия со специфическими рецепторами лимфоцитов CD4 во время острой ВИЧ-1-инфекции (Rychert, 2009; Jones, 2009).

Однако, поскольку лимфоциты CD4 действуют на вирусы косвенно, влияя на эффекторные клетки, точный вклад этих клеток оценить сложно. Первые исследова­ния, проведенные на мышах, зараженных вирусом лимфоцитарного хориоменингита (ЛХМ-модель), позволили установить, что сила и длительность ответа со стороны клеток памяти CD8 зависит от наличия ответа со стороны лимфоцитов CD4 (Janssen, 2003; Williams, 2006). Тем не менее, пока неизвестно, какие сигналы со стороны лимфоцитов CD4 необходимы для образо­вания и поддержания эффективного иммунного ответа, опосредованного ВИЧ-1-специфическими лимфоцитами CD8. Отсутствие лимфоцитов CD4 (T-хелперов) и хроническая антигенная стимуляция считаются основными причинами функциональной недостаточности иммунного ответа со стороны лимфоцитов CD8, которая возникает вскоре после завершения ранней стадии инфекции. При функциональной недостаточности, которая связана с наруше­нием иерархической регуляции и включает недостаточность секреции интерлейкина-2 (ИЛ-2), утрату цитолитической активности до полного истощения и анергию, ВИЧ-1-специфические лимфоциты CD8 экспрессируют на своей поверхности ингибиторные молекулы, в том числе PD-1 (programmed death-1 [рецептор программируемой смерти 1]), CTLA-4 (Cytotoxic T-Lym-phocyte Antigen 4 [антиген-4 цитотоксических Т-лимфоцитов]) или LAG-3 (Lymphocyte Activa­tion Gene-3 [фактор активации лимфоцитов 3]) (Day, 2006; Trautmann, 2006; Kaufmann, 2007; Blackburn, 2009). Идентификация этих рецепторов, возможно, поможет создать иммунотера-певтические препараты, усиливающие функцию ВИЧ-1-специфических лимфоцитов CD8. Помимо особенностей иммунного ответа, на восприимчивость к заражению ВИЧ-1 и скорость прогрессирования ВИЧ-1-инфекции существенно влияют генетические особенности орга­низма. Самая важная из них — делеция в гене, кодирующем главный корецептор ВИЧ на лим­фоцитах CD4 — хемокиновый рецептор CCR5 (Samson, 1996). У лиц, гомозиготных по делеции 32 пар оснований (CCR5delta32), на поверхности клеток нет рецептора CCR5, поэтому они могут заразиться только штаммами ВИЧ, которые используют другие корецепторы, например CXCR4. Итак, несмотря на то, что лица, гомозиготные по мутации CCR5delta32, в значительной степени невосприимчивы к заражению ВИЧ-1 (Samson, 1996), среди них все же были зареги­стрированы случаи инфицирования штаммами ВИЧ-1, использующими рецептор CXCR4

(O'Brien, 1997; Biti, 1997). У лиц, гетерозиготных по этой делеции, для ВИЧ-инфекции харак­терны более низкая величина «установочной точки» и более медленное прогрессирование (ста­дия СПИДа наступает значительно позже). Кроме того, низкий уровень «установочной точки» вирусной нагрузки и медленная скорость прогрессирования инфекции наблюдаются у лиц с определенными аллелями HLA класса I, в частности, аллелями HLA-B27 и B57 (O'Brien, 2001; Kaslow, 1996). По данным исследований, у лиц, экспрессирующих HLA-B57, значительно реже развиваются клинические проявления острой ВИЧ-инфекции и достигается более эффектив­ное подавление репликации ВИЧ после острой стадии (Altfeld, 2003). Также был выявлен ряд генетических полиморфизмов, возможно, влияющих на скорость прогрессирования ВИЧ-1-инфекции. Необходимо подчеркнуть, что грань между патологической активацией иммунной системы и полезными иммунными реакциями не установлена; сейчас ведутся научные иссле­дования в этой области. Например, было показано, что полиморфизмы промоторного участка гена ИЛ-10, с одной стороны, напрямую ингибируют репликацию ВИЧ, а с другой стороны, способствуют персистенции вируса, подавляя эффекторный иммунный ответ (Naicker, 2009). Эти данные свидетельствуют о том, что клинические проявления острой ВИЧ-1-инфекции, ве­личина «установочной точки» вирусной нагрузки и скорость прогрессирования заболевания могут зависеть от генетических особенностей ВИЧ-инфицированного.