Отдельные ниот: особенности и недостатки

Абакавир (ABC, Зиаген®) Является аналогом гуанозина. Результаты исследований эффективно­сти монотерапии абакавиром показали, что за четыре недели абакавир способен снизить ви­русную нагрузку примерно на 1,4 lg (приблизительно в 25 раз), однако к нему быстро развива­ется устойчивость (Harrigan, 2000). В результате внутриклеточного фосфорилирования абакавир превращается в карбовира трифосфат — метаболит с продолжительным периодом полувыве­дения (Harris, 2002). В октябре 2004 года, после завершения крупных исследований, абакавир был официально одобрен для приема раз в сутки (Clumeck, 2004; Moyle, 2005; Sosa, 2005).

Аба­кавир также входит в состав комбинированных препаратов: Тризивира® и Кивексы® (также вы­пускается под названием Эпзиком®). По результатам исследований, в комбинации с зидовуди-ном и ламивудином (Тризивир®, см. раздел о терапии тремя НИОТ), абакавир уступает по эффективности эфавирензу (Gulick, 2004) и индинавиру (Staszewski, 2001), но сравним по эф- фективности с нелфинавиром (Matheron, 2003).

Базовая комбинация абакавир + ламивудин приближается по эффективности к комбинациям зидовудин + ламивудин (DeJesus, 2004) и ста-вудин + ламивудин (Podzamczer, 2004). Потерявшую эффективность схему АРТ можно успешно усилить абакавиром при условии, что потеря эффективности произошла недавно и вирусная нагрузка еще не слишком высока (Kat-lama, 2000; Rozenbaum, 2001). Абакавир также применяется для упрощения схемы АРТ.

По дан­ным нескольких исследований, замена эффективной ИП - или ННИОТ-содержащей схемы АРТ на схему, содержащую абакавир и два других НИОТ, относительно безопасна (Clumeck, 2001; Katlama, 2003; Martinez, 2003; Bonjoch, 2005). Однако такая замена сопровождается риском вирусологической неэффективности, особенно у пациентов, сменивших несколько схем анти­ретровирусной терапии (Opravil, 2002; Martinez, 2003). Комбинацию абакавира с тенофовиром и ламивудином следует назначать с осторожностью по причине быстрого развития мутаций ре­зистентности (см.

раздел о терапии тремя НИОТ). Абакавир, по-видимому, менее токсичен для митохондрий, чем другие НИОТ Риск развития липоатрофии при применении абакавира меньше, чем при применении ставудина (Podzamczer, 2006). Более того, замена ставудина на абакавир улучшает состояние пациентов с уже развив­шейся липодистрофией (Carr, 2002; John, 2003; Moyle, 2003; McComsey, 2005).

Как было пока­зано в исследованиях In vitro, Улучшение при липодистрофии связано с повышением количества митохондриальной ДНК (Hoy, 2004; Martin, 2004; McComsey, 2004; McComsey, 2005). Одним из препятствий к применению абакавира служит реакция гиперчувствительности (РГЧ). РГЧ развивается у 7—11% пациентов.

Возобновление приема абакавира после его отмены из-за РГЧ может привести к смерти пациента. Известны случаи тяжелой РГЧ даже после приема одной таблетки абакавира (De la Rosa, 2004), а также случаи развития РГЧ у пациентов, которые возобновили прием абакавира после некоторого перерыва, при этом раньше переносили его хорошо (El-Sahly, 2004). Выявлена генетическая предрасположенность к развитию РГЧ на аба-кавир.

Для уменьшения вероятности развития РГЧ проводится фармакогенетический анализ на наличие аллеля HLA B*5701 (Mallal, 2002; Hetherington, 2002). Прогностическая ценность этого анализа доказана результатами крупного исследования, в котором участвовало прибли­зительно 2000 пациентов (Mallal, 2008). Однако зарегистрированы редкие случаи появления клинических симптомов РГЧ у пациентов, у которых нет аллеля HLA B*5701.

Недавно в когортных исследованиях были получены данные, указывающие на наличие связи между недавним приемом абакавира и повышенным риском развития инфаркта миокарда (Sabin, 2008; SMART, 2008; Lang, 2009; Lundgren, 2009). Хотя о причине этого феномена пока нет единого мнения (в том числе выдвигаются гипотезы о воспалительных реакциях), по мне­нию экспертов, «на сегодняшний день представляется целесообразным воздерживаться от при­менения абакавира у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, если есть возможность назначить пациенту другую подходящую схему АРТ» (Reiss, 2009). AZT (азидотимидин, зидовудин, Ретровир®) Первый антиретровирусный препарат, появившийся на рынке в 1987 году.

Уже в очень ранних исследованиях, посвященных монотерапии зидову-дином, было установлено, что зидовудин существенно повышает выживаемость, по крайней мере, при тяжелом иммунодефиците (Fischl, 1987). Однако в ходе еще двух давних, и очень крупных, исследований (ACTG 016 и ACTG 019) не удалось доказать статистически значимое влияние зидовудина на выживаемость (при бессимптомной ВИЧ-инфекции), хотя существен­ное уменьшение риска прогрессирования заболевания отмечалось в обоих исследованиях (Fischl, 1990b; Volberding, 1990). Уже тогда стало ясно, что эффективность монотерапии зидо-вудином, скорее всего, не очень высока.

Вскоре репутация зидовудина пострадала еще больше: в исследовании Concorde было установлено, что лечение зидовудином не дает отдаленного по­ложительного эффекта. Кроме того, в первые годы зидовудин назначали в очень высоких дозах (1500 мг/сут), которые вызывали выраженное угнетение кроветворения (Fischl, 1990a). Но и сейчас, когда зидовудин применяется в более низких дозах (стандартная суточная доза состав­ляет 500—600 мг), не следует недооценивать его токсическое действие на костный мозг; у па­циентов, получающих зидовудин, следует в обязательном порядке следить за показателями кли­нического анализа крови.

Длительный прием зидовудина почти всегда приводит к макроцитозу (увеличению среднего объема эритроцита [mean corpuscular volume of erythrocytes, MCV]), ко­торый в некоторой степени отражает соблюдаемость режима лечения. Зидовудин очень эффективен при применении в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. В девяностые годы комбинация зидовудина и ламивудина была одной из широко применяемых базовых комбинаций НИОТ в схемах АРТ.

Зидовудин изучался в многочислен­ных клинических исследованиях, и по его применению, в том числе в течение длительного вре­мени, накоплен наиболее обширный опыт среди всех остальных препаратов. Зидовудин попал в немилость после оглашения результатов исследования Gilead 934, в котором он существенно уступил тенофовиру по эффективности. В этом крупном рандомизированном исследовании пациентам, ранее не получавшим АРТ, назначали эфавиренз в комбинации либо с зидовудином и ламивудином, либо с тенофовиром и эмтрицитабином.

У пациентов, получав­ших зидовудин, чаще развивалась тяжелая анемия, которая послужила основанием для отмены терапии в 5,5% случаев (Gallant, 2006). Через 144 недели доля пациентов с вирусной нагрузкой меньше 400 копий/мл в группе, получавшей зидовудин, была намного меньше, чем в группе, получавшей тенофовир (58% по сравнению с 71%). Такая разница была обусловлена в значи­тельной степени тем, что в группе, получавшей зидовудин, больше пациентов досрочно выбыло из исследования из-за побочных эффектов (11% по сравнению с 5%).

Помимо угнетения кро­ветворения, побочные эффекты, ставшие основанием для отмена терапии, включали главным образом нарушения работы ЖКТ (например, тошноту), которые обычно развивались в первые недели терапии. Кроме того, в этом исследовании у пациентов, получавших зидовудин, наблю­далось значимое уменьшение толщины подкожной жировой клетчатки на конечностях на фоне приема этого препарата (Arribas, 2009). По вышеперечисленным причинам во многих рекомендациях и стандартах зидовудин был ис­ключен из списка предпочтительных препаратов первой линии для лечения пациентов, ранее не получавших АРТ.

Другой важный недостаток этого препарата состоит в необходимости приема два раза в сутки, в то время как многие антиретровирусные препараты достаточно при­нимать один раз в сутки. Это исключает возможность включения зидовудина в схемы АРТ с од­нократным приемом препаратов в сутки. Однако зидовудин продолжает входить во многие схемы АРТ, схемы профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку и схемы постконтактной профилактики, поскольку польза от его применения была доказана, особенно с учетом мутаций резистентности вируса.

Например, штаммы с мутациями K65R или M184V гиперчувствительны к зидовудину. Дополнительными преимуществами зидовудина служат отсутствие токсического действия на ЦНС и хорошее проникновение через гематоэнцефалический барьер. DdC (зальцитабин, Хивид®) Появился на рынке в 1992 году, став третьим допущенным к приме­нению НИОТ.

Ограниченная эффективность, неблагоприятная фармакокинетика и побочные эффекты привели к отзыву этого препарата с рынка в июне 2006 года. DdI (диданозин, Видекс®) Был выпущен на рынок в 1991 году, став вторым допущенным к при­менению НИОТ. В ранних исследованиях было выявлено, что применение комбинации зидо-вудин + диданозин приводит к более выраженному улучшению показателей выживаемости па­циентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, по сравнению с монотерапией зидовудином. У ранее получавших зидовудин пациентов этот эффект был менее выражен (Sa-ravolatz, 1996). В исследовании ACTG 175 было показано, что монотерапия диданозином эф­фективнее монотерапии зидовудином, в том числе в отношении влияния на прогрессирование ВИЧ-инфекции (Hammer, 1996). Однако эти результаты не были подтверждены другими ис­следованиями (Dolin, 1995; Floridia, 1997). Вероятно, при неэффективности зидовудина дида-нозин эффективнее ставудина (Havlir, 2000). В составе схемы АРТ из трех препаратов диданозин и зидовудин сравнимы по антиретровирус-ной эффективности (Berenguer, 2009; Crespo, 2009). Благодаря появлению в 2000 году новой ле­карственной формы препарата — таблеток в кислотоустойчивой оболочке, которые заменили применявшиеся в течение многих лет таблетки для разжевывания — переносимость препарата значительно улучшилась. Однако сейчас диданозин применяется только в особых случаях, свя­занных с резистентностью вируса (Molina, 2005), в основном из-за токсичности. Основные по­бочные эффекты диданозина включают нарушения функции ЖКТ и полинейропатию. Дида-нозину свойственен также особый побочный эффект — панкреатит. Он развивается в 10% случаев и иногда приводит к смерти. Есть основания полагать, что этот побочный эффект яв­ляется дозозависимым (Jablonowski, 1995). Причина развития панкреатита точно не установ-

лена, однако есть предположение о том, что диданозин нарушает пуриновый обмен (Moyle, 2004). Комбинации диданозина с рибавирином, ставудином, гидроксимочевиной и тенофови-ром следует назначать с особой осторожностью (Havlir, 2001; Martinez, 2004). Диданозин ока­зывает токсическое действие на митохондрии в большей степени, чем остальные НИОТ (см. главу 9 «Токсическое действие НИОТ на митохондрии»). Возможно, на фоне приема дидано-зина, как и на фоне приема абакавира, повышается риск развития инфаркта миокарда (Sabin, 2008). Доза диданозина зависит от массы тела пациента. Пациентам с массой тела меньше 60 кг следует уменьшить дозу с 400 до 250 мг. Важно отметить, что диданозин следует принимать только натощак. D4T (ставудин, Зерит®) Стал вторым после зидовудина зарегистрированным НИОТ, представ­ляющим собой аналог тимидина. Хотя ставудин характеризуется лучшей переносимостью (меньше жалоб на расстройства ЖКТ) и не уступает по эффективности зидовудину (Spruance, 1997; Squires, 2000), он практически перестал применяться в западных развитых странах.

Это в основном связано с отдаленными токсическими эффектами ставудина, более выраженными по сравнению с другими НИОТ, как было установлено в разных крупных рандомизированных исследованиях. В исследовании Gilead 903 ставудин по эффективности был сравним с тенофо-виром, однако он оказывал намного более выраженное токсическое действие на митохондрии (Gallant, 2004). Более того, одно крупное исследование пришлось завершить досрочно, по­скольку ставудин оказался не только более токсичным, но и значимо менее эффективным по сравнению с эмтрицитабином (Saag, 2004).

Ставудин способен вызывать лактацидоз, гиперлактатемию и нарушения, схожие по клиниче­ской картине с синдромом Гийена-Барре (John, 2001; Miller, 2000; Mokrzycki, 2000; Shah, 2003). По данным германского когортного исследования, через год приема ставудина риск липоатро-фии возрастает вдвое (Mauss, 2002), а швейцарское когортное исследование показало, что через два года этот риск выше уже втрое (Bernasconi, 2002). Похожие результаты были получены и в других исследованиях (Mallal, 2000; Chene, 2002; Mallon, 2002; Podcamzer, 2006).

По результатам многочисленных исследований, замена ставудина другим НИОТ, прежде всего абакавиром или тенофовиром, оказывает благоприятный эффект на течение липоатрофии и других метаболи­ческих расстройств (Carr, 2003; John, 2003; Moyle, 2003; Martin, 2004; McComsey, 2004; Suleiman, 2004). По возможности, ставудин необходимо заменять, лучше всего на абакавир или тенофовир (Moyle, 2006). Однако не следует ожидать быстрого и легкого избавления от липоатрофии.

В любом случае, следует запастись терпением. В 2009 году показаний для применения ставудина осталось совсем немного. 3TC (ламивудин, Эпивир®) Был одобрен для применения в Европе в августе 1996 года.

Это был уже пятый по счету НИОТ. Ламивудин представляет собой аналог цитидина. Он обладает хо­рошей переносимостью.

Ламивудин входит в состав разных комбинированных препаратов, таких, как Комбивир®, Кивекса® (или Эпзиком®) и Тризивир®. Главный недостаток ламивудина состоит в том, что ВИЧ быстро приобретает к нему устойчивость —для этого достаточно един­ственной точечной мутации (M184V). Резистентность к ламивудину может сформироваться всего за несколько недель (Eron, 1995).

Поэтому полный антиретровирусный эффект ламиву-дина проявляется лишь в комбинациях с другими НИОТ. Действительно, в крупных клиниче­ских исследованиях, таких как NUCB 3002 и CAESAR, была доказана клиническая польза от добавления ламивудина в схемы на основе НИОТ (Staszewski, 1997). Примечательно, что за­крепление мутации M184V в вирусной популяции можно рассматривать как благо для пациента.

Во-первых, иногда в результате этой мутации отдельные устойчивые к зидовудину штаммы ВИЧ вновь обретают к нему чувствительность. Во-вторых, эта мутация снижает репликативную спо­собность вируса (Miller, 2002). Это было подтверждено результатами исследования, в котором у ранее получавших антиретровирусные препараты пациентов, инфицированных ВИЧ-1 с му­тацией M184V и продолжавших принимать только ламивудин, вирусная нагрузка нарастала медленнее, а количество лимфоцитов CD4 снижалось не столь стремительно по сравнению с инфицированными ВИЧ-1 с мутацией M184V пациентами, прекратившими прием всех анти-ретровирусных препаратов (см.

раздел 9 «Резервная терапия», глава 6). Поэтому целесообразно оставлять ламивудин в составе схемы антиретровирусной терапии вопреки доказанной рези­стентности вируса к этому препарату для того, чтобы сохранить селективное действие препарата в отношении закрепления мутации M184V, которая снижает репликативную способность ви- руса, особенно в случаях, когда в схеме АРТ есть и другие препараты с недостаточной актив­ностью против данной популяции ВИЧ-1. В клиническом исследовании Atlantic было установлено, что в комбинации со ставудином и диданозином ламивудин оказывает значительно более слабый вирусологический эффект, не­жели индинавир или невирапин (Van Leeuwen, 2003).

Также неудачной оказалась комбинация ламивудина с абакавиром и тенофовиром (см. раздел о терапии тремя НИОТ). Сила антирет-ровирусного действия ламивудина и его основного «соперника» эмтрицитабина одинакова (Ro­usseau, 2003; Benson, 2004).

Возможен прием один раз в сутки, хотя период полувыведения ла­мивудина меньше, чем период полувыведения эмтрицитабина (DeJesus, 2004). У ламивудина есть еще одно положительное свойство — он обладает активностью против вируса гепатита В, полезной при лечении ВИЧ-инфицированных с гепатитом В. FTC (эмтрицитабин, Эмтрива®) Представляет собой аналог цитидина.

По биохимическим свой­ствам эмтрицитабин очень похож на ламивудин, но у него более длительный период полувы­ведения. Возможен прием один раз в сутки. Этот препарат также обладает активностью против вируса гепатита В.

Переносится эмтрицитабин хорошо, и потенциал участия этого препарата в лекарственных взаимодействиях минимален (Frampton, 2005). Эмтрицитабин, по-видимому, обладает низкой аффинностью (сродством) к митохондриальной полимеразе, поэтому пред­полагается, что риск токсического действия на митохондрии относительно низкий. Эмтрици-табин по эффективности сравним с ламивудином как при применении в качестве монотерапии, так и в комбинации с зидовудином (Rousseau, 2003; Benson, 2004).

Однако для развития устой­чивости вируса к этому препарату, как и к ламивудину, достаточно одной точечной мутации M184V. Препарат был одобрен для применения в 2003 году. В рандомизированных, двойных слепых регистрационных исследованиях было доказано преимущество эмтрицитабина по эф­фективности и переносимости по сравнению со ставудином.

В крупном исследовании GS-934 было установлено преимущество комбинации тенофовира и эмтрицитабина над комбинацией зидовудина и ламивудина, особенно по переносимости (Gallant, 2006; Arribas, 2008). Перено­симость этих комбинаций в основном зависела от второго препарата (зидовудина или тенофо-вира), а не от эмтрицитабина или ламивудина. В исследовании ALIZE, проведенном уже после утверждения препарата к применению, были получены хорошие показатели переносимости и эффективности схемы, включающей эмтрицитабин, диданозин и эфавиренз, принимаемой один раз в сутки в течение длительного времени (Molina, 2005).

Сейчас эмтрицитабин является важным компонентом схем АРТ, в том числе он входит в состав комбинированных препаратов Трувада® (вместе с тенофовиром) и Атрипла® (вместе с тенофовиром и эфавирензом). Эмтри­цитабин не играет важной роли как отдельный препарат. Поскольку на сегодняшний день кли­нические различия между ламивудином и эмтрицитабином не обнаружены, выбор между этими двумя препаратами обычно зависит от того, какие еще препараты входят в схему АРТ (абакавир, тенофовир, зидовудин).

TDF (тенофовир, Вирид®) Как и все НИОТ, выступает в качестве «дефектного строительного ма­териала» для вирусной ДНК и подавляет обратную транскриптазу ВИЧ. Однако этот препарат представляет собой аналог нуклеоТИда, а не нуклеоЗИда, поскольку не только включает пентозу и азотистое основание, но и является монофосфатом. Более точное название препарата — те-нофовир дизопроксила фумарат.

Это фосфонатное соединение, которое под действием сыво­роточной эстеразы превращается в монофосфат, после чего для превращения в активную форму ему требуется только двукратное внутриклеточное фосфорилирование (Robbins, 1998). Тенофовир выпускается как отдельный препарат, но чаще назначается в составе комбиниро­ванных препаратов с фиксированными дозами Трувада® и Атрипла®. В исследованиях GS-902 и 907, в которых тенофовир добавляли в уже принимаемые пациентами схемы АРТ, вирусная нагрузка через 48 недель снижалась приблизительно на 0,6 lg (примерно в четыре раза) (Scho-oley, 2002; Squires, 2003).

Тенофовир очень хорошо переносится. В этих исследованиях побочные эффекты в группе тенофовира были сравнимы с побочными эффектами, наблюдавшимися в группе плацебо. В двойном слепом исследовании 903, в котором ранее не получавшим АРТ па­циентам давали либо тенофовир, либо ставудин (пациенты обоих групп получали также лами-вудин и эфавиренз), было установлено, что тенофовир не уступает по эффективности ставудину, в то же время в группе тенофовира значимо реже развивались полинейропатия и нарушения липидного обмена по сравнению с группой ставудина (Gallant, 2004).

Было установлено, что фосфорилированный тенофовир обладает низким сродством к митохондриальной полимеразе (Suo, 1998). Благодаря столь убедительным клиническим данным, тенофовир, одобренный для применения в 2001 году, сегодня очень широко применяется в антиретровирусной терапии. В исследовании 934 было показано преимущество комбинации тенофовира и эмтрицитабина над комбинацией зидовудина и ламивудина (Gallant, 2006; Arribas, 2008), в частности, по причине лучшей переносимости.

Кроме того, тенофовир способен уменьшать проявления липоатрофии и улучшать показатели липидного обмена (Moyle, 2006; Llibre, 2006; Valdez, 2008). Еще одно преимущество этого препарата — хорошая активность против вируса гепатита В, из-за которой он был одобрен для лечения моноинфекции вирусом гепатита В. Спектр применения этого пре­парата включает профилактику передачи ВИЧ от матери ребенку и доконтактную профилак­тику (см.

соответствующие главы). Обширное применение тенофовира привело к выявлению нескольких недостатков этого пре­парата. По совокупности разных причин его не следует назначать вместе с диданозином (см.

главу 32 «Лекарственные взаимодействия»). Тенофовир вступает в нежелательные лекарствен­ные взаимодействия с атазанавиром, снижая его концентрацию в крови, поэтому при их одно­временном применении атазанавир необходимо усиливать ритонавиром (Taburet, 2004). Неко­торые схемы из трех НИОТ, включающие тенофовир, могут быть недостаточно эффективны (см.

раздел о терапии тремя НИОТ). Однако на сегодняшний день самые большие опасения вызывает риск токсического действия тенофовира на почки (см. главу 20 «Болезни почек при ВИЧ-инфекции»).

Нефротоксическое действие тенофовира чаще всего проявляется нарушением функции почек легкой степени (Gal­lant, 2005; Mauss, 2005; Thompson, 2006; Heffelfinger, 2006). К счастью, тяжелые нарушения функции почек развиваются крайне редко (Gallant, 2008). В швейцарском когортном исследо­вании 46 из 2592 пациентов (1,6%) были вынуждены прервать прием тенофовира по причине его токсического действия на почки, в среднем через 442 дня от начала приема препарата (Fux, 2007).

При возникновении синдрома Фанкони (нарушения функции проксимальных канальцев почек) могут появляться симптомы почечной недостаточности (Karras, 2003; Schaaf, 2003; Pey-riere, 2004). Поэтому пациентам с заболеваниями почек либо не следует назначать тенофовир совсем, либо назначать его в низкой дозе (см. главу 6 «АРТ в 2009 году»).

Риск лекарственного поражения почек выше у пожилых и истощенных пациентов (Crane, 2006). Однако пока невоз­можно определить степень риска возникновения нарушения функции почек. Согласно накоп­ленным на текущий момент данным, важно сохранять бдительность и регулярно проверять функцию почек у получающих тенофовир пациентов, особенно у получающих этот препарат в течение длительного времени.

Выбор базовой комбинации НИОТ Все классические схемы ВААРТ по сей день включают два НИОТ — так называемую базовую комбинацию НИОТ. В сущности, так сложилось исторически, поскольку НИОТ были первыми антиретровирусными препаратами, и к моменту появления через несколько лет ингибиторов протеазы антиретровирусная терапия комбинацией двух НИОТ уже стала стандартной. Но се­годня, по мере накопления данных о токсическом действии некоторых НИОТ на митохондрии, все больше экспертов ставят под сомнение принцип обязательного включения двух НИОТ в схемы АРТ (см.

раздел о схемах АРТ, не включающих НИОТ). В то же время на сегодняшний день получено мало данных о результатах применения схем АРТ без НИОТ, поэтому рекомен-Таблица 6.2.2. Комбинации НИОТ 3TCABCDdID4TFTCTDFAZT3TC++++++-++++ABC+++0000+ddl+0-0-0d4T+0-00-FTC-000+++0TDF++0-0+++0AZT+++0-00 «+++» — предпочтительные комбинации НИОТ; «++» — рекомендуемые в качестве альтернативы;«+» — прочие альтернативные; «0» — недостаточно данных; «-» — не следует назначать одновременно дации по их назначению пока не разработаны. Наиболее часто используемые базовые комби­нации НИОТ — TDF+FTC и ABC+3TC. Обе комбинации выпускаются в виде комбинирован­ных лекарственных форм с фиксированными дозами для приема один раз в сутки. Комбинация AZT+3TC, которая, начиная с 90-х годов, была стандартной базовой комбинацией, сейчас пе­реведена в категорию альтернативных. TDF+3TC/FTC Получены убедительные данные в пользу комбинации тенофовира и эмтрицитабина (или ла-мивудина). По данным клинического исследования Gilead 903 комбинация TDF+3TC не только не уступает по вирусологической эффективности d4T+3TC, но также намного лучше перено­сится (Gallant, 2004).

С момента введения в практику эмтрицитабина и комбинированных пре­паратов Трувада ® и Атрипла ® тенофовир намного чаще назначался в комбинации с эмтрици-табином, чем с ламивудином. В клиническом исследовании Gilead 934 (Gallant, 2006), включавшем 509 ранее не получавших АРТ пациентов, проводилось открытое сравнение ком­бинаций TDF+FTC и AZT+3TC (все пациенты также получали эфавиренз). Через 48 недель доля пациентов, у которых произошло снижение вирусной нагрузки до уровня менее 50 копий/мл, была больше в группе, получавшей TDF+FTC (80% по сравнению с 70% в группе, получавшей AZT+3TC).

Преимущество комбинации TDF+FTC было установлено даже для па­циентов с исходно высокой вирусной нагрузкой. Такие статистически значимые различия в ос­новном были обусловлены худшей переносимостью Комбивира®, побочные эффектов которого чаще служили основанием для отмены терапии (9% по сравнению с 4%). Показатели частоты вирусологической неэффективности лечения и формирования лекарственной устойчивости в обеих группах были невысокими и практически не различались.

По данным, полученным через 144 недели, в группе, получавшей TDF+FTC, была меньше частота развития липоатрофии (Ar-ribas, 2008). При условии, что не будут выявлены нежелательные последствия длительного приема тенофовира, связанные с его токсическим действием на почки, комбинация TDF+FTC должна оставаться наиболее широко применяемой базовой комбинацией НИОТ. ABC+3TC Еще одна широко применяемая базовая комбинация — ABC+3TC, которая также выпускается в комбинированной лекарственной форме с фиксированными дозами под названиями Ки-векса® и Эпзиком ®.

В двойном слепом рандомизированном исследовании CNA30024 была установлена не меньшая эффективность комбинации ABC+3TC по сравнению с Комбивиром® (DeJesus, 2004). Кроме того, в группе, получающей ABC+3TC, прирост количества лимфоцитов CD4 был значимо более выраженным, но в то же время в этой группе была зарегистрирована большая частота аллергических реакций (9% по сравнению с 3%) (DeJesus, 2004). В исследова­нии ZODIAC также была продемонстрирована хорошая вирусологическая эффективность схемы ABC+3TC с эфавирензом (Moyle, 2004).

В исследовании ABCDE была установлена оди­наковая эффективность комбинаций ABC+3TC и d4T+3TC, но при этом комбинация ABC+3TC оказалась менее токсичной (Podzamczer, 2006). За последние несколько лет комбинация ABC+3TC сравнивалась с комбинацией TDF+FTC в нескольких клинических исследованиях — BICOMBO (Martinez, 2007), HEAT (Smith, 2008), ACTG 5202 (Sax, 2008) и STEAL (Cooper, 2009). Текущие данные этих исследований, проводя­щихся с участием разных групп пациентов (как получавших, так и не получавших АРТ в про­шлом) и в сочетании с разными «третьими» препаратами в разных точках по всему миру, сви­детельствуют о минимальных различиях между этими базовыми комбинациями НИОТ.

До сих пор ACTG 5202 остается единственным исследованием, в котором была установлена статисти­чески значимая разница в эффективности этих двух комбинаций. Это продолжающееся в на­стоящее время рандомизированное клиническое исследование, в котором участники разделены на четыре группы, получающие ATV/r+(TDF+FTC), ATV/r+(ABC+3TC), EFV+(TDF+FTC) и EFV+(ABC+3TC). Согласно результатам промежуточного анализа данных, среди пациентов с исходно высокой вирусной нагрузкой (свыше 100 000 копий/мл), у получающих комбинацию ABC+3TC выше риск вирусологической неэффективности независимо от третьего препарата в составе схемы терапии (ATV/r или EFV) (Sax, 2008).

Это утверждение остается спорным, по­скольку оно не подтверждается результатами других исследований, в том числе результатами ретроспективного анализа данных клинических исследований методом апостериорных сравне- ний (post-hoc), начатого компанией GSK, выпускающей комбинацию ABC+3TC, а также ре­зультатами других рандомизированных исследований, таких как HEAT и ARIES (Pappa, 2008; Squires, 2008; Fine, 2009). Кроме того, могут быть различия по побочным эффектам и перено­симости. В исследовании HEAT в группе, получавшей TDF+FTC, несколько чаще наблюдалось нарушение функции почек (Fine, 2009).

В исследовании STEAL в группе, получавшей ABC+3TC, чаще развивались осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы (Cooper, 2009). Необходимо отметить, что в большинстве исследований, например, в исследованиях BI-COMBO и ACTG 5202, участники исследования не проходили предварительное типирование на HLA B*5701, которое снизило бы риск отмены абакавира по причине развития РГЧ. Данные, полученные в исследовании STEAL и некоторых когортных исследованиях (см.

выше), под­тверждают мнение некоторых экспертов о том, что «на сегодняшний день представляется це­лесообразным воздерживаться от применения абакавира у пациентов с высоким риском раз­вития сердечно-сосудистых осложнений, если есть возможность назначить пациенту другую подходящую схему АРТ» (Reiss, 2009). Кроме того, до подтверждения или опровержения ре­зультатов исследования A5202 при назначении АРТ пациентам с высокой вирусной нагрузкой, по-видимому, лучше найти замену абакавиру. AZT+3TC В течение многих лет во многих международных рекомендациях комбинация AZT+3TC была стандартной базовой комбинацией НИОт для включения в схемы АРТ первого ряда.

По при­менению этой комбинации накоплено больше опыта, чем по применению любой другой ком­бинации НИОТ. Профиль резистентности вируса (сочетание закрепляющихся мутаций рези­стентности) представляется благоприятным: мутация M184V, которая часто закрепляется на фоне приема ламивудина, повышает чувствительность вируса к зидовудину. Комбинацию AZT+3TC обычно назначают в виде комбинированного лекарственного препарата Комбивира®.

Хотя по данным регистрационного исследования токсичность Комбивира® не отличается от токсичности комбинации зидовудина и ламивудина, принимаемых по отдельности (Eron, 2000), по нашему опыту доза зидовудина в составе Комбивира® (300 мг) для некоторых пациентов (на­пример, беременных) слишком высока и вызывает у них анемию. В таких случаях лучше на­значать зидовудин и ламивудин в виде отдельных препаратов, уменьшив дозу зидовудина до 250 мг. По эффективности комбинация AZT+3TC сопоставима с комбинациями d4T+3TC (Foudraine, 1998; Eron, 2000; Squires, 2000) и AZT+FTC (Benson, 2004).

В исследовании ACTG 384 было до­казано превосходство AZT+3TC над комбинацией d4T+ddI (Robbins, 2003; Shafer, 2003). Ранние результаты позволили предположить, что у пациентов, получающих AZT+3TC, меньше риск развития липоатрофии (Molina, 1999). Однко впоследствии оказалось, что липоатрофия у па­циентов, получающих AZT+3TC, развивается просто несколько позже, чем у пациентов, по­лучающих d4T+ddI (Robbins, 2003; Shafer, 2003).

В исследовании GS-934 было показано, что комбинация AZT+3TC уступает по эффективности и переносимости комбинации TDF+FTC (Gallant, 2006; Pozniak, 2006). По сравнению с комбинацией ABC+3TC восстановление иммун­ной системы на фоне приема AZT+3TC менее выражено (DeJesus, 2004). В свете перечисленных недостатков и невозможности приема этой комбинации один раз в сутки во многих рекомен­дациях комбинация AZT+3TC была убрана из перечня предпочтительных базовых комбинаций НИОТ для лечения пациентов, ранее не получавших АРТ.

DdI+3TC (FTC) Во многих рекомендациях по лечению ВИЧ-инфицированных эта комбинация входит в число альтернативных базовых комбинаций НИОТ для лечения пациентов, ранее не получавших АРТ Данные по применению этой комбинации ограничены. По данным некоторых ранних иссле­дований, в которых изучалась эффективность терапии двумя НИОТ, эта комбинация уступает по эффективности другим базовым комбинациям НИОТ (Kuritzkes, 1999). Данные последних исследований свидетельствуют о сопоставимой эффективности (и лучшей переносимости) этой комбинации по сравнению с комбинацией AZT+3TC (Berenguer, 2008).

Однако, учитывая ток­сические эффекты ddI, развивающиеся при его длительном применении, мы рекомендуем на­значать комбинацию ddI+3TC только при наличии весомых причин, препятствующих приме­нению комбинации TDF+FTC или ABC+3TC.