Отдельные нниот: особенности и недостатки

Невирапин (NVP, Вирамун®) — первый разрешенный к применению ННИОТ, выпущенный на рынок в 1997 году. Невирапин в сочетании с комбинацией AZT+ddI — пожалуй, самая древняя схема ВААРТ (D'Aquila, 1996; Henry, 1998; Ravoud, 1999). Проводились рандомизированные сравнительные исследования невирапина и ингибиторов протеазы. По результатам исследова­ния Atlantic невирапин близок по эффективности индинавиру (van Leeuwen, 2003).

В исследо­вании Combine прослеживалось некоторое преимущество невирапина по сравнению с нелфи-навиром по вирусологической эффективности (Podzamczer, 2002). Впоследствии предварительные результаты исследования ARTEN продемонстрировали не меньшую эффек­тивность невирапина по сравнению с атазанавиром, усиленным ритонавиром. В этом первом крупном исследовании, в котором напрямую сравнивались эффективность и безопасность ННИОТ и усиленного ритонавиром ИП в составе схемы АРТ, включающей также современную базовую комбинацию TDF+FTC, первичная конечная точка (уровень вирусной нагрузки

Невирапин обычно хорошо переносится при длительном применении. В разных исследова­ниях, например, Atlantic, 2NN и ARTEN у пациентов, получавших невирапин, изменения по­казателей липидного обмена были сравнительно благоприятными (Van der Valk, 2001; Van Leth, 2004; Soriano, 2009). В небольшом рандомизированном исследовании показатели липидного обмена улучшались после замены эфавиренза на невирапин (Parienti, 2007).

Клиническое значе­ние этих положительных эффектов и их возможную роль в профилактике сердечно-сосудистых осложнений еще предстоит выяснить. Невирапин провоцирует повышение активности печеночных ферментов у вплоть до 20% па­циентов, которое в редких случаях достигает тяжелой степени. Прием невирапина всегда сле­дует начинать с вводной (половинной) дозы.

В первые 8 недель лечения невирапином реко­мендуется определять активность печеночных трансаминаз каждые две недели. У 15—20% пациентов невирапин вызывает сыпь, которая в 7% случаев служит показанием к отмене пре­парата (Miller, 1997). С помощью профилактического приема антигистаминных препаратов и кортикостероидов предотвратить появление лекарственной сыпи на невирапин не удается (GE-SIDA 2004; Launay, 2004).

Только лекарственная сыпь или только повышение активности транс­аминаз (вплоть до пятикратного превышения верхней границы нормы) показанием к отмене невирапина не являются, однако к сочетанию этих побочных эффектов следует относиться крайне настороженно. Показанием к отмене невирапина служит появлением сыпи в сочетании с даже небольшим повышением активности трансаминаз (превышения верхней границы нормы более чем в 2 раза). Важно отметить, что симптомы гепатотоксичности могут появляться даже через несколько месяцев после начала приема препарата (Sulkowski, 2002).

Риск побочных эффектов невирапина повышен у пациентов с хроническим гепатитом, а также у женщин с низкой массой тела (Sulkowski, 2000; Sanne, 2005; Kappelhoff, 2005). Кроме того, со­общалось, что риск побочного действия невирапина повышен при хорошем состоянии иммун­ной системы. Так, у женщин с количеством лимфоцитов CD4 более 250 мкл-1 он был повышен в 12 раз (побочные эффекты невирапина развивались у 11 % женщин с количеством лимфоци­тов CD4 более 250 мкл-1 и лишь у 0,9 % женщин с количеством лимфоцитов CD4 менее 250 мкл-1).

У мужчин риск выше при количестве лимфоцитов CD4 более 400 мкл-1 (побочные эффекты не­вирапина развивались у 6,2 % мужчин с количеством лимфоцитов CD4 более 400 мкл-1 и у 1,2 % мужчин с количеством лимфоцитов CD4 менее 400 мкл-1). Несмотря на то, что в других иссле­дованиях не удалось подтвердить наличие связи между развитием токсических эффектов не-вирапина и иммунным статусом (Manfredi, 2006; Wolf, 2006; Knobel, 2008), в настоящее время не рекомендуется назначать невирапин ранее не получавшим АРТ пациентам с показателями количества лимфоцитов CD4 выше приведенных величин. Напротив, у пациентов, ранее по­лучавших АРТ, у которых на момент начала терапии невирапином количество лимфоцитов CD4 превышает указанные величины, риск развития токсических эффектов невирапина не увеличи­вается (Mocroft, 2007; De Lazzari, 2008; Wit, 2008).

Получены некоторые доказательства наличия связи между развитием гиперчувствительности к невирапину и наличием специфического ал-леля гена HLA-DRB1 (Martin, 2005) и полиморфизмов гена MDR1, кодирующего p-гликопро-теин (транспортный белок, участвующий в переносе молекул лекарственных препаратов через клеточную мембрану) (Haas, 2006; Ritchie, 2006). Однако специфические тесты, позволяющие предсказать риск развития гиперчувствительности к невирапину, еще не разработаны. Очень часто на фоне приема невирапина наблюдается стойкое и выраженное повышение ак­тивности у-глутамилтранспептидазы (ГГТ), что нередко навлекает на пациентов ложные по­дозрения в злоупотреблении алкоголем.

Фармакокинетические свойства невирапина позволяют назначать его в режим приема один раз в сутки (Van Heeswijk, 2000). В нескольких исследованиях, например, 2NN, ARTEN и Atlantic, невирапин с успехом назначали в дозе 400 мг один раз в сутки (van Leeuwen, 2003; Van Leth, 2004; Soriano, 2009). Тем не менее, режим приема невирапина один раз в сутки пока не получил одобрения.

Сейчас проводятся исследования лекарственной формы невирапина замедленного высвобождения (невирапин XR). Появление этой лекарственной формы на рынке планируется в 2011 году. Эфавиренз (EFV, Сустива®, Стокрин®) Стал третьим одобренным к применению ННИОТ, но первым препаратом этой группы, на примере которого было доказано, что ННИОТ по крайней мере не уступают, а возможно и превосходят в эффективности ИП у ранее не получавших АРТ пациентов и пациентов со скромным анамнезом АРТ.

В частности, в исследовании 006 было установлено преимущество эфавиренза по сравнению с индинавиром (Staszewski, 1999). С тех пор эфавиренз сравнивали с другими антиретровирусными препаратами во многих крупных рандомизированных исследованиях. Как правило, он показывал себя с самой лучшей стороны, например, в исследование ACTG 5095 было установлено, что в сочетании с базовой комбина­цией AZT+3TC эфавиренз эффективнее абакавира (Gulick, 2004), в исследовании ACTG 384 было показано его превосходство над нелфинавиром (Robbins, 2003; Shafter, 2003), а по данным исследования AI424-034 он по крайней мере не уступает по эффективности атазанавиру (Squi­res, 2004).

В исследовании ACTG 5142 эфавиренз несколько превосходил LPV/r по эффектив­ности, однако в группе, получавшей эфавиренз, чаще выявлялись случаи формирования рези­стентности вируса (Riddler, 2008). Во многих стандартах и рекомендациях эфавиренз включен в число предпочтительных препа­ратов для лечения пациентов, ранее не получавших АРТ. Однако у него есть свои недостатки.

Типичным побочным эффектом эфавиренза является легкое угнетение ЦНС, поэтому его же­лательно принимать вечером перед сном. Пациентов следует предупреждать о возможности по­бочного действия препарата на ЦНС, которое обычно проявляется дурнотой и предобмороч­ными состояниями. Прием препарата перед сном может спровоцировать яркие сновидения и даже ночные кошмары.

Кроме того, пациентов необходимо предупреждать о том, что эфавиренз может повлиять на способность управления транспортными средствами и сложной техникой. Возможно, выраженность побочных эффектов действия эфавиренза зависит от его сывороточ­ной концентрации (Marzolini, 2001). Возможно, к побочным эффектам эфавиренза есть гене­тическая предрасположенность, в частности, у черных африканцев (Haas, 2004; Wyen, 2008).

Эфавиренз нарушает структуру сна (Gallego, 2004). Одно исследование показало, что через 4 недели приема эфавиренза на дурноту жаловались 66% пациентов, на патологические снови­дения — 48%, на сонливость — 37%, на бессонницу — 35% (Fumaz, 2002). Со временем все эти проявления обычно проходят, но примерно у 20% пациентов могут сохраняться (Lochet, 2003) — в таких случаях эфавиренз, по возможности, заменяют другим препаратом.

В отличие от невирапина, на фоне приема эфавиренза реже наблюдаются побочные эффекты со стороны печени. Вводный период приема препарата в половинной дозе не требуется. По причине длительного периода полувыведения его рекомендуется назначать один раз в сутки.

Эфавиренз входит в состав комбинированного препарата Атрипла®. В то же время, на липидный обмен эфавиренз действует далеко не столь благоприятно, как не-вирапин. Кроме того, эфавиренз может вызывать гинекомастию, которая не только является источником психологических проблем, но и может сопровождаться болью в молочных железах (Rahim, 2004).

У таких пациентов эфавиренз, по возможности, следует заменить невирапином. Эфавиренз тератогенен и противопоказан во время беременности. Его не следует назначать женщинам детородного возраста.

Таблица 6.2.3. Частота наиболее серьезных побочных эффектов невирапина и эфавиренза (по данным исследований, упомянутых в этом разделе) НевирапинЭфавирензПобочные эффекты со стороны ЦНСРедко58-66%Тяжелые побочные эффекты со стороны ЦНСКрайне редко5-7%Гепатотоксичность17%8%ДислипидемияНетЧастоГинекомастияНетИзредкаСыпь15%5% Этравирин (ETV, Интеленс®) Представляет собой аналог диарилпиримидина, разработанный компанией «Тиботек» (сейчас входящей в концерн «Янссен-Силаг»). Этот первый ННИОТ вто­рого поколения был зарегистрирован в 2008 году для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых па­циентов, ранее получавших АРТ. Этравирин эффективен не только против вируса дикого типа, но и против резистентных штам­мов, в том числе штаммов с классическими мутациями резистентности к ННИОТ, например, мутацией K103N (Andries, 2004).

Генетический барьер к развитию резистентности у этравирина выше, чем у остальных ННИОТ По-видимому, это объясняется тем, что этравирин за счет изменения своей структуры способен по-разному связываться с обратной транскриптазой ВИЧ-1 (Vingerhoets, 2005). Поэтому мутации кодирующего ОТ гена, изменяющие строение участка связывания фермента с этравирином, практически не влияют на связывание фермента с препа­ратом и, следовательно, не снижают противовирусное действие этого ННИОТ (Das, 2004). В исследованиях I/II фазы с участием пациентов, ранее не получавших АРТ, этравирин всего за одну неделю снижал вирусную нагрузку в среднем на 2,0 lg (в 100 раз) (Gruzdev, 2003) и на 0,9 lg (примерно в 8 раз), если у вируса были мутации резистентности к ННИОТ (Gazzard, 2003).

В крупном исследовании II фазы C233, в котором участвовали 199 пациентов с обширным анам­незом антиретровирусной терапии, у которых были обнаружены мутации резистентности вируса к ИП и ННИОТ, вирусная нагрузка у получавших этравирин пациентов через 48 недель снизи­лась приблизительно на 1 lg (в 10 раз) по сравнению с плацебо (TMC125 Writing Group, 2007). В ходе еще одного исследования II фазы проводилось сравнение этравирина с ИП, назначав­шимися индивидуально по выбору врача-исследователя, у пациентов с резистентностью вируса к ННИОТ, которые не получали раньше ИП. По данным внепланового промежуточного ана­лиза у пациентов, получавших этравирин, был достигнут лишь субоптимальный (недостаточ­ный) вирусологический ответ по сравнению с группой, получавшей ИП.

По этой причине ис­следование было прекращено досрочно. Таким образом, применение этравирина в комбинации с двумя НИОТ, возможно, не является оптимальной схемой лечения для ранее не получавших ИП пациентов с вирусологической неэффективностью ННИОТ-содержащей схемы АРТ пер­вого ряда. Наиболее вероятная причина субоптимального (недостаточного) вирусологического ответа состоит в том, что вирус у участников исследования был исходно резистентен к двум группам антиретровирусных препаратов, и дело не в особенностях фармакокинетики препарата или наличии других факторов (Ruxrungtham, 2008).

Этравирин был одобрен к применению на основании результатов двух крупных клинических исследований (DUET-1 и 2). В этих двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы участвовали пациенты, у которых предыдущая схема АРТ была неэффективна и у ко­торых вирус был резистентен ко всем применяющимся в то время ННИОТ и обладал не менее чем тремя первичными (основными) мутациями резистентности к ИП. Участники исследования были рандомизированы для получения дважды в сутки либо этравирина, либо плацебо в соче­тании с DRV/r и препаратами НИОТ по выбору врача-исследователя.

Некоторые участники также получали T-20 два раза в сутки (Lazzarin, 2007; Madruga, 2007). Через 24 недели в группе этравирина у большей доли пациентов была зарегистрирована вирусная нагрузка менее 50 копий/мл (у 56% пациентов по сравнению с 39% пациентами в исследовании DUET-1 и у 62% пациентов по сравнению с 44% пациентами в исследовании DUET-2). При объединенном ана­лизе данных обоих исследований была доказана клиническая польза в отношении ОИ и смерт­ности (Hirschel, 2007).

Однако отмечалось уменьшение силы противовирусного эффекта этра-вирина с возрастанием количества мутаций резистентности вируса к ННИОТ (Vingerhoets, 2007). Судя по полученным на текущий момент данным, этравирин отличается хорошей переноси­мостью. В исследованиях DUET его переносимость была сравнима с плацебо, за исключением типичной для всех ННИОТ сыпи, которая развивалась чаще (у 17% по сравнению с 9%).

FDA недавно опубликовало предостережение, в котором сообщается о нескольких случаях развития синдрома Стивенса—Джонсона на фоне приема этравирина. По-видимому, он не вступает в какие-либо существенные лекарственные взаимодействия с ме-тадоном или другими антиретровирусными препаратами, за одним исключением: уровень этра-вирина существенно снижается при одновременном применении с типранавиром (Kakuda, 2006). Этравирин в суточной дозе 800 мг (2 таблетки по 200 мг два раза в сутки) следует прини­мать во время еды для улучшения всасывания препарата в ЖКТ Таким образом, этравирин — важный препарат с хорошей переносимостью, который можно применять для лечения пациентов с резистентностью вируса к ННИОТ.

Однако его эффектив­ность не безгранична. Как и любой другой антиретровирусный препарат, этравирин должен применяться в комбинации с другими активными в отношении конкретного штамма ВИЧ-1 антиретровирусными препаратами. Согласно полученным данным, этравирин следует всегда назначать в комбинации с усиленным ритонавиром ИП, лучше всего с DRV/r.

Делавирдин (DLV, Рескриптор®) Стал вторым ННИОТ, одобренным к применению Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США. Это произошло в апреле 1997 года. Сейчас его применяют редко, поскольку он требует приема большого коли­чества таблеток 3 раза в сутки. В 1999 году в Европе заявка на регистрацию делавирдина была отклонена из-за недостатка доказательств его эффективности. Тем не менее, по вирусологиче-

ской эффективности этот препарат, возможно, не уступает другим ННИОТ (Conway, 2000). Де-лавирдин вызывает сыпь у 30% пациентов, что, вероятно, чаще, чем на фоне приема других ННИОТ. Делавирдин повышает сывороточную концентрацию разных ИП, в том числе сакви-навира (Harris, 2002). Тем не менее, его использование в качестве усилителя фармакокинетики ИП не получило широкой поддержки. Даже в США, где он был одобрен к применению, он при­меняется крайне редко (и, соответственно, получение свежих полезных данных по его приме­нению ограничено).