Передача резистентных штаммов вич

Распространенность штаммов ВИЧ с мутациями резистентности среди пациентов, еще не по­лучавших антиретровирусных препаратов, различается в разных регионах. Высокая доля пер­вичных резистентных штаммов — более 20% — была обнаружена в крупных городах США, в которых уже длительное время предоставляется антиретровирусная терапия и в которых про­живает много гомосексуальных мужчин. Сопоставимая частота передачи резистентных штам­мов была зарегистрирована в Мадриде с 1997 по 1999 г. и в 2002 г.

(Grant, 2003; Wensing, 2003; De Mendoza, 2003, 2005a; Truong, 2006). В германском исследовании сероконверсии, который проводился Институтом Роберта Коха, за период с 1996 по 2007 г. первично резистентные штаммы были обнаружены в 11,2% случаев (Kuecherer, 2006; Bartmeyer, 2008).

Среди пациентов с хронической ВИЧ-инфекцией, включен­ных в исследование RESINAс 2001 по 2007 г. , у 14% были обнаружены первично резистентные штаммы ВИЧ (Oette, 2008). По данным европейского исследования CATCH, которое проводилось в рамках программы SPREAD (Strategy to Control Spread of HIV Drug Resistance [Стратегия борьбы с распростране­нием резистентных штаммов ВИЧ]), за период с 1996 по 2002 г.

среди 2208 пациентов с впервые выявленной ВИЧ-инфекцией частота инфекций первично резистентными штаммами вируса составила 10,4% (Wensing, 2005). В то время как распространенность штаммов, первично рези­стентных к НИОТ, со временем снижается, увеличивается частота передачи штаммов, рези­стентных к ННИОТ. Доля штаммов, первично резистентных к ИП, существенно не меняется.

Первичная резистентность в особенности свойственна подтипу В ВИЧ (70% от всех впервые выявленных случаев первично резистентной ВИЧ-инфекции). Однако сейчас наблюдается рост первичной резистентности и среди не-В-подтипов ВИЧ. Данные по частоте передачи резистентных штаммов ВИЧ в Европе за 2002—2003 г.

были полу­чены в ходе проведения программы SPREAD — программы выявления случаев первичной ре­зистентности вируса у пациентов с впервые выявленной ВИЧ-инфекцией и пациентов, ранее не получавших АРТ. 9,1% из 1050 пациентов с впервые выявленной ВИЧ-инфекцией были ин­фицированы вирусом, имеющим по крайней мере одну мутацию резистентности (Wensing, 2006). Резистентность вируса к двум группам препаратов обнаруживалась менее чем у одного процента пациентов. Таблица 10.2. Распространенность резистентных штаммов до начала антиретровирусной терапии ИсточникРегионПериодКатегория пациентовКол-воПервичная резистентностьWensing, 2006Европа (19 стран)2002-2003Впервые выявленная ВИЧ-инфекция10509,1%Cane, 2005Великобритания1996-2005Хроническая ВИЧ-инфекция235714,2%Oette, 2008Германия2001-2004Хроническая ВИЧ-инфекция137314%Bartmeyer, 2008Германия1996-2007Сероконверсия129811,2%De Mendoza, 2005Испания1997-2004Сероконверсия19812,1%Recordon-Pinson, 2007Франция1996-2005Сероконверсия19415,7%*Chaix, 2007Франция2005-2006Сероконверсия28910,4%Little, 2002США1995-2000Сероконверсия37722,7%Truong, 2006Сан-Франциско2004Впервые выявленная ВИЧ-инфекция12913,2%Jayaraman, 2006Канада1999-2003Впервые выявленная ВИЧ-инфекция76810,2%Nkengafac, 2007Камерун2005-2006Впервые выявленная ВИЧ-инфекция1807,8% *18,2% среди инфицированных ВИЧ подтипа В; 8,3% среди инфицированных ВИЧ не-В-подтипа.Частота передачи резистентных штаммов вируса, возможно, недооценивается в разных регио­нах. «Минорные» популяции вируса (составляющие менее 25% от всей популяции) не обнару­живаются стандартными методами секвенирования. Сорок девять штаммов вируса, выделенных от пациентов с недавно произошедшей сероконверсией, были исследованы на наличие мутаций L90M, K103N и M184V методом количественной ПЦР в реальном времени с применением спе­цифичных олигонуклеотидов для трех основных мутаций резистентности. Штаммы с этими мутациями были обнаружены у 10 из 49 пациентов. У 5 из этих 10 пациентов мутантные штаммы составляли минорную популяцию квазивидов и не обнаруживались методом прямого секвени-рования (Metzner, 2005). В швейцарском исследовании квазивиды с мутациями M184V и/или K103N обнаруживались как минорные варианты у 18% (13/74) пациентов с первичной ВИЧ-инфекцией и исходно определенным диким штаммом вируса (Metzner, 2007a). В исследовании, проведенном в Атланте, в котором целенаправленно искали штаммы с мутациями L90M, M41L, K70R, K103N, Y181C, M184V, T215F и T215Y, резистентные штаммы были обнаружены у 33 из 205 (16%) пациентов с острой или хронической ВИЧ-инфекцией (Johnson, 2007a). В отличие от мутаций K103N или M184V, K65R при первичной резистентности выявляется редко. Мутация K65R была обнаружена только у изолятов вируса, выделенных от 4 из 194 па­циентов (2%), при этом штаммы с мутацией K65R составляли минорную долю популяции ви­руса на момент начала АРТ. Вирусологический ответ на схему АРТ, в которую входила комби­нация TDF+FTC в сочетании с ННИОТ или с усиленным ритонавиром ИП, не менялся до 24 недели лечения (Metzner, 2007b). Штаммы с первичной резистентностью могут сохраняться в течение длительного времени (Pao, 2004). В испанском исследовании сероконверсии велось наблюдение за 10 пациентами с первичными мутациями резистентности вируса T215Y, T215N/S/C, M41L, L74V, V82S/A, L90M и I54V. Медиана периода наблюдения составила 41 месяц. Только в трех из 10 случаев наблюдалась (частичная) реверсия (T215Y): через 7 лет ревертантные штаммы по T215Y(T215S) были обнаружены у двух пациентов, и у одного пациента был обнаружен вирус дикого типа (De Mendoza, 2005b). У одного пациента, наблюдавшегося в нашем центре в Мюнхене, первичные мутации рези­стентности вируса сохранялись в течение четырех лет (см. таблицу 10.3). Клиническая значимость первичной резистентности была доказана результатами нескольких исследований. Передавшиеся мутации резистентности сужают выбор препаратов для начала АРТ и уменьшают вероятность вирусологического ответа на терапию (Harzic, 2002; Little, 2002; Riva, 2002; Hanna, 2001). Однако, если при выборе начальной схемы АРТ тщательнейшим об­разом учитываются исходные мутации резистентности, часто удается добиться успеха (Oette, 2006; Reuter, 2008). Таблица 10.3. Мутации резистентности, сохранявшиеся в популяции вируса у пациента, заразившегося мультирезистентным вирусом (последний отрицательный тест на ВИЧ в 1997 году; ВИЧ-инфекция диагностирована в июне 2000 года). Источник ВИЧ-инфекцииПациентфевраль 2000март 2001январь 2002январь 2003июль 2004НИОТM41LM41LM41LM41LD67ND67ND67ND67ND67ND67NK70RK70RV75MV75MV75MV75MM184VM184VL210WL210WT215FT215FT215FK219QK219QK219QK219QK219QK219QННИОТG190AG190AG190AG190AG190AG190AИПM46IM46IM46IM46IM46IM46IL63PL63PA71VA71VA71VA71VA71VA71VG73SG73SI84VI84VI84VI84VI84VL90ML90ML90ML90ML90ML90M В начале 2005 года один пациент из Нью-Йорка вызвал настоящую сенсацию. Он был первично инфицирован поли
резистентным ВИЧ, при этом было обнаружено 7 значимых мутаций рези­стентности к НИОТ, 2 мутации резистентности к ННИОТ и 12 мутаций резистентности к ИП. Через некоторое время (примерно от 4 до 20 месяцев, точный момент заражения неизвестен) количество лимфоцитов CD4 снизилось до 80 мкл-1. По способности к репликации резистент­ный вирус не уступал вирусу дикого типа. Только два препарата — энфувиртид и эфавиренз — сохраняли активность против этого вируса. Несмотря на то, что передача полирезистентных штаммов вируса с быстрым прогрессированием ВИЧ-инфекции происходит очень редко, при­веденный пример наглядно демонстрирует возможные клинические последствия первичной резистентности вируса к антиретровирусным препаратам (Markowitz, 2005).

Клинические исследования

Клиническая польза определения резистентности вируса перед планируемой заменой схемы терапии была подтверждена результатами нескольких проспективных контролируемых иссле­дований, в которых применялся метод генотипирования (VIRADAPT, CPCRA 046, Havana; Du-rant, 1999; Baxter, 2000; Tural, 2002), а также результатами исследований, в которых выполнялось фенотипирование (VIRA, 2001; Cohen2002). У пациентов, чьи лечащие врачи получили инфор­мацию об имеющихся мутациях резистентности вируса до замены схемы терапии, обычно на­блюдалось более выраженное снижение вирусной нагрузки, чем у пациентов, у которых схема терапии менялась без учета профиля резистентности вируса. Учитывая появление новых препаратов в группах НИОТ, ННИОТ и ИП с новыми профилями резистентности, важность определения резистентности ВИЧ в клинической практике, воз­можно, увеличилась. Однако после появления в арсенале АРТ препаратов новых групп, напри­мер, ингибиторов интегразы и блокаторов рецепторов CCR5, значение методов определения резистентности вируса в клинической практике, возможно, будет пересмотрено.