Первичная лимфома цнс

Первичная лимфома ЦНС (ПЛ ЦНС) — позднее осложнение ВИЧ-инфекции, которое развивается почти у 10% больных СПИДом. Анализ большого числа данных аутопсий в конце 90-х годов показал, что это заболевание встречается еще чаще. В последние годы заболеваемость первичной лимфомой ЦНС заметно снизилась по сравнению с системными лимфомами (Pole-sel, 2008). Почти в 100% случаев первичные лимфомы ЦНС связаны с инфекцией вирусом Эп-штейна-Барр (Camilleri-Broet, 1997).

Гистологическая картина почти всегда соответствует диффузной крупноклеточной неходжкинской лимфоме. К моменту постановки диагноза ко­личество лимфоцитов CD4 у больных почти всегда меньше 50 мкл-1. До наступления эпохи ВААРТ первичная лимфома ЦНС сопровождалась самым плохим прогнозом по сравнению с другими СПИД-индикаторными заболеваниями; медиана продолжительности жизни больных составляла менее 3 месяцев (Fine, 1993).

В последние 10 лет эта безрадостная картина суще­ственно изменилась. В эпоху ВААРТ продолжительность жизни после постановки диагноза может составлять несколько лет, а в некоторых случаях даже удается добиться полной ремиссии

Клинические проявления

Неврологические нарушения зависят от локализации лимфомы. Первым проявлением заболе­вания может быть эпилептический припадок. Также часто встречаются изменения личности, нарушения концентрации внимания, головная боль и очаговые неврологические нарушения (парезы). Лихорадки обычно не бывает. Поскольку заболевание почти всегда развивается при глубоком иммунодефиците, на фоне общего тяжелого состояния больного неврологические нарушения могут оставаться нераспознанными.

Диагностика

КТ или (лучше) МРТ головы следует выполнить как можно скорее. В дифференциальной ди­агностике на первом месте стоит церебральный токсоплазмоз. Для ПЛ ЦНС более типично еди­ничное объемное образование. Однако иногда выявляются 2—4 очага, обычно довольно круп­ные (более 2 см в диаметре). Более 4 очагов при первичной лимфоме ЦНС бывает редко. Помимо расширенного серологического исследования на токсоплазмоз, при отрицательном результате которого церебральный токсоплазмоз маловероятен, следует определить количество лимфоцитов CD4. Чем выше иммунный статус, тем менее вероятна первичная лимфома ЦНС. В нашей когорте больных на момент установления диагноза количество лимфоцитов CD4 было выше 50 мкл-1 менее чем у 20% больных. Однако церебральный токсоплазмоз при количестве лимфоцитов CD4 более 100 мкл-1 тоже менее вероятен. Наряду с полным врачебным осмотром необходимо провести минимальное инструментальное обследование (рентгенографию грудной клетки и УЗИ брюшной полости), чтобы выяснить, не является ли очаг в ЦНС вторичным, т. е. проявлением системной лимфомы. Для исключения поражения глаз (до 20% случаев) всем больным нужно проводить исследование глазного дна. Помимо церебрального токсоплазмоза в дифференциальный диагноз следует включать абсцесс, глиобластому и метастазы солидных опухолей в головной мозг. Если нет повышения внутри­черепного давления, показана люмбальная пункция. Если больной получает глюкокортикосте-роиды, вероятность выявления злокачественных клеток снижается. ДНК вируса Эпштейна-Барр часто обнаруживается в СМЖ у ВИЧ-инфицированных пациентов. Исследование СМЖ методом количественной ПЦР на ДНК вируса Эпштейна-Барр повышает специфичность ди­агностического обследования, однако обнаружение ДНК вируса Эпштейна-Барр обладает слишком низкой диагностической ценностью, чтобы использовать его в качестве отдельного маркера ПЛ ЦНС (Corcoran, 2008). В большинстве случаев сначала можно назначить пробное лечение токсоплазмоза. Если оно не даст результатов, диагноз первичной лимфомы ЦНС более вероятен. В этих случаях для под­тверждения диагноза нужно провести стереотаксическую биопсию головного мозга.

Лечение

Много лет облучение головы было единственным методом лечения первичной лимфомы ЦНС независимо от ВИЧ-статуса. У ВИЧ-отрицательных больных лучевая терапия в комбинации с глюкокортикостероидами обычно позволяет достичь ремиссии длительностью 12—18 месяцев. У ВИЧ-инфицированных до наступления эпохи ВААРТ лучевая терапия позволяла продлить жизнь с 0,9 месяца до трех месяцев (Fine, 1993). Продолжительность жизни более года после установления диагноза была редкостью. В последние годы прогноз у ВИЧ-отрицательных больных улучшился благодаря применению химиотерапии на основе метотрексата в сочетании с лучевой терапией. Результаты небольших исследований показали, что монотерапия высокими дозами метотрексата может быть эффек­тивной, поэтому лучевую терапию, возможно, следует оставить в резерве для лечения рецидивов (De Angelis, 2001).

Применимы ли эти результаты к ВИЧ-инфицированным, неизвестно. Кроме того, заболеваемость первичной лимфомой ЦНС сегодня снизилась настолько, что в ближай­шем будущем получить достаточные данные об эффективности терапии вряд ли возможно. По­этому дать определенные рекомендации по лечению сейчас трудно.

Многие специалисты у ВИЧ-инфицированных предпочитают применять только облучение го­ловы (фракционированно, суммарная доза 40 Гр). По нашему опыту, можно начать с пробного лечения метотрексатом в/в (3 г/м2 каждые 14 сут плюс фолинат кальция (лейковорин)), чтобы избежать неврологических осложнений лучевой терапии. Результаты небольшого исследования подтвердили обоснованность такого подхода у ВИЧ-инфицированных (Jacomet, 1997). Однако решающий фактор, который определяет продолжительность жизни больного во всех случаях, независимо от выбранной терапии — максимально возможное восстановление им­мунной системы. Благодаря АРТ можно продлить жизнь больного на несколько лет. Полные ремиссии описаны даже на фоне одной только АРТ (McGowan, 1998; Aboufila, 2007). В нашей когорте из 29 больных с гистологически подтвержденной первичной лимфомой ЦНС, все чет­веро больных, у которых произошло повышение количества лимфоцитов CD4, жили более 18 месяцев от момента установления диагноза. У 3 из 4 больных наступила полная ремиссия. Один больной живет без рецидивов вот уже более 6 лет (Hoffmann, 2001). С помощью многофактор­ного анализа было показано, что, помимо облучения головы, АРТ — единственный фактор, ко­торый улучшает выживаемость. Однако через 3 года двое больных из этой когорты умерли от прогрессирующего неврологического синдрома, обусловленного, по-видимому, отдаленными осложнениями лучевой терапии. В связи с улучшением прогноза для пациентов, сегодня ток­сичность лучевой терапии имеет большее значение, чем раньше. Результаты последующих трех исследований, проведенных во Франции, США и Австралии, показали, что АРТ способна про­длить жизнь таким больным на несколько лет (Rigolet, 2001; Skiest, 2003; Newell, 2004). Таким образом, все больные с первичной лимфомой ЦНС должны получать интенсивную АРТ для достижения максимально возможного восстановления иммунной системы. Если возможно лишь умеренное восстановление иммунной системы, следует оценить перспективы назначения дополнительной иммуномодулирующей или противовирусной терапии. Однако к первым со­общениям о высокой эффективности ганцикловира и интерлейкина-2 (Raez, 1999; Aboulafia, 2002), а также гидроксимочевины (Slobod, 2000), следует относиться с осторожностью. В этих публикациях количество больных не превышало 2—4 человек, и если читать эти публикации «между строк», то можно предположить, что почти во всех случаях определенную роль сыграла АРТ. При появлении признаков повышенного внутричерепного давления необходимо быстро на­значать глюкокортикостероиды (например, дексаметазон 8 мг 3 раза в сутки с быстрым сниже­нием дозы после исчезновения отека), несмотря на то, что стероиды могут существенно затруд­нить дальнейшее диагностическое обследование.