Плановый перерыв в лечении по причине токсичности арт

Все схемы АРТ вызывают побочные эффекты. Возможно ли уменьшить токсичность с помо­щью перерывов в лечении? Повышенные уровни активности трансаминаз или липидов после отмены антиретровирусных препаратов быстро возвращаются к норме (Hatano, 2000; Wolf, 2005). Однако до сих пор неясно, произойдет ли при этом снижение риска сердечно-сосудистых осложнений.

В исследовании SMART риск сердечно-сосудистых и метаболических осложне- ний на фоне перерывов в лечении даже повышался (см. ниже). Сейчас предположение о том, что с помощью однократных или повторных прерываний АРТ можно снизить риск сердечно­сосудистых осложнений, представляется крайне сомнительным.

А что можно сказать о липодистрофии и токсическом действии на митохондрии? По крайней мере в двух исследованиях было показано, что через несколько месяцев после отмены антирет-ровирусных препаратов митохондриальная ДНК восстанавливается (Cote, 2002; Mussini, 2005; Kim, 2007). В то же время в другом исследовании такой эффект выявить не удалось (Negredo, 2006).

Способствуют ли перерывы в АРТ улучшению внешнего вида пациентов с липодистро-фией, еще предстоит выяснить. По крайней мере, после коротких перерывов в лечении мор­фологические изменения не обнаруживаются (Hatano 2000). После шестимесячного перерыва в лечении наблюдалось существенное улучшение функции жировой ткани, но без видимых улучшений в распределении жировой клетчатки (Kim, 2007).

Дополнительный анализ данных, полученных в исследовании SMART (см. ниже), выявил умеренные положительные изменения периферической жировой клетчатки, уровней липидов крови и минеральную плотность костей на фоне перерывов в лечении под контролем количества лимфоцитов CD4 (Visnegarwala, 2007; Grund, 2008). Проявления липодистрофии могут сохраняться даже спустя длительное время после прекращения приема антиретровирусных препаратов.

У одного из наших пациентов, на­чавшего получать АРТ во время сероконверсии, через полтора года от начала лечения появился «горб буйвола» (отложение жира в области задней поверхности шеи), который сохраняется по сей день — спустя почти пять лет после отмены АРТ. Хотя прерывание лечения теоретически способствует уменьшению выраженности отдаленных токсических эффектов АРТ, пока не по­лучено достаточно данных в поддержку этой стратегии. Тем не менее, мы попытались сделать краткий обзор полученных на сегодняшний день данных по стратегиям прерывания АРТ.

Очень важно различать две стратегии прерывания АРТ: плановые прерывания АРТ по жесткому гра­фику и контролируемые прерывания АРТ, продолжительность которых определяется индиви­дуально в зависимости от количества лимфоцитов CD4. Плановые (регулярные) прерывания АРТ с фиксированными интервалами (плановые прерывания терапии, ППТ). В первое время после отмены АРТ вирусная нагрузка обычно остается очень низкой. К исходному уровню она возвращается примерно через 4, а иногда и через 6 недель. Пока скорость репликации вируса небольшая, риск формирования резистентности, предполо­жительно, невелик (Bonhoeffer, 2000). Означает ли это, что сверхкороткие перерывы в лечении позволят уменьшить количество применяемых доз препаратов, стоимость лечения и отдален­ные побочные эффекты? Пилотные клинические испытания ППТ были проведены Национальным институтом здоровья (NIH). Пациенты с хронической ВИЧ-инфекцией получали АРТ в режиме «неделя через не­делю». Через 44—84 недели не произошло увеличения ни вирусной нагрузки, ни концентрации провирусной ДНК (Dybul, 2001; Dybul, 2004). Количество лимфоцитов CD4 и показатели ВИЧ-специфического иммунного ответа не изменились — это позволяет предположить, что на им­мунную систему сверхкороткие перерывы в лечении не влияют. В то же время уровни липидов крови значительно снизились. У некоторых пациентов отмечалось несколько «всплесков» (кратковременных повышений) вирусной нагрузки выше 100 копий/мл. Однако пока вопрос о том, не сопровождается ли такой режим лечения отдаленным риском формирования резистент­ности вируса к лекарственным препаратам, остается без ответа. Крупных исследований, посвя­щенных этому вопросу, до сих пор не проводилось, и, по-видимому, не предвидится. Кроме того, в пилотные исследования NIH участников тщательно отбирали: у всех состояние иммун­ной системы было достаточно хорошим, а вирусная нагрузка не определялась на протяжении нескольких лет. Возможно, эта стратегия подходит только определенной категории пациентов. В Таиланде уже получены неблагоприятные результаты приема АРТ в режиме «неделя через не­делю» в рамках исследования в трех группах пациентов (Cardiello, 2005). В группе из 36 паци­ентов, получавших АРТ в этом режиме, у 19 пациентов вскоре была зарегистрирована вирусо­логическая неэффективность лечения, и эта группа пациентов была выведена из исследования досрочно. По мнению исследователей, основной причиной столь плачевного результата яв­ляется прием НИОТ в прошлом. Это означает, что при недостаточной эффективности НИОТ применение ППТ может привести к неблагоприятным последствиям. А что если принимать АРТ только в будние дни? Этот подход изучался в исследовании FOTO («Five On, Two Off» — «пять дней приема, пять дней перерыв»), в котором пациенты принимали АРТ с понедельника по пятницу и не принимали на выходных (общее количество доз снижалось на 28%). В исследование включали получающих АРТ пациентов, у которых в течение не менее трех месяцев, предшествующих отбору в исследование, вирусная нагрузка была ниже порога определения. Через 48 недель вирусная нагрузка оставалась неопределимой у 26 из 29 (90%) па­циентов. Ни одного случая повышения вирусной нагрузки не было зарегистрировано у паци­ентов, получающих эфавиренз. По мнению исследователей, это объясняется более продолжи­тельным периодом полувыведения эфавиренза. И наоборот, более длительные регулярные прерывания терапии, например, на несколько не­дель, по-видимому, оказывают неблагоприятный эффект. Результаты рандомизированного кли­нического исследования Национального института здоровья (NIH), в котором лечение регу­лярно прерывалось на один или два месяца, были крайне удручающими (Dybul, 2003). В группе плановых перерывов в терапии частота вирусологической неэффективности лечения была на­много выше. Мутации резистентности развивались прежде всего к ННИОТ и ламивудину. Ис­следование было прекращено раньше срока. Возникновение некоторых мутаций резистентно­сти отмечалось и в исследовании SSITT (2 недели перерыва, 2 месяца АРТ) (Yerli, 2003), а также в итальянском исследовании (Palmisano, 2007), но не во французском исследовании WINDOW (два месяца перерыв, 2 месяца АРТ) (Marchou, 2006). В исследовании DART риск развития СПИДа увеличивался в течение трех месяцев после прекращения приема антиретровирусных препаратов (DART2008). Контролируемые прерывания АРТ в зависимости от количества лимфоцитов CD4. Помимо пере­рывов в лечении заданной продолжительности (коротких или длинных), существует другой подход, при котором п