Пневмоцистная пневмония

Пневмоцистная пневмония остается одной из самых частых ОИ. Пневмоцисты вызывают ин-терстициальную пневмонию, от которой в первые годы эпидемии ВИЧ-инфекции умирало большинство больных. В последние 20 лет пневмоцисты были подробно изучены, в особенно­сти благодаря анализу ДНК (подробнее см. обзор: Thomas, 2004).

Раньше пневмоцисты отно­сили к простейшим, но в 1988 году выяснилось, что этот микроорганизм представляет собой необычный тип грибов (Edman, 1988). В 1990-х годах было установлено, что для разных видов животных — крыс, мышей, обезьян, человека — патогенен свой вид пневмоцист. Выяснилось также, что микроорганизм Pneumocystis carinii, Впервые описанный еще в 1910 году, для человека совсем не патогенен, а вызывает заболевание только у крыс.

Патогенный для человека вид пнев­моцист получил название Pneumocystis jiroveci, Именно он служит возбудителем пневмоцистной пневмонии. Поэтому из названия пневмонии было убрано слово «carinii», Хотя английская аб­бревиатура осталась прежней (PCP) (Stringer, 2002). Сейчас большинство случаев пневмоцистной пневмонии диагностируется у больных, не полу­чающих антиретровирусных препаратов, поскольку большинство из них либо не знают о том, что ВИЧ-инфицированы, либо не желают этого знать.

В Европе, в 1997—2004 гг. , у 760 пациен­тов, поздно обратившихся за помощью, которым диагнозы ВИЧ-инфекции и СПИДа установ­лены одновременно, пневмоцистная пневмония была наиболее частой ОИ (Mussini, 2008). Пневмоцистная пневмония — угрожающее жизни заболевание, лечить которое должен спе­циалист по ВИЧ-инфекции.

Таким пациентам часто требуется искусственная вентиляция лег­ких. До сих пор смертность от пневмоцистной пневмонии остается высокой и достигает 10% (Morris, 2008; Walzer, 2008). Факторы, повышающие риск смерти от пневмоцистной пневмонии, включают пожилой возраст, низкий уровень гемоглобина, и низкое парциальное давление кис­лорода в крови при поступлении в стационар (при дыхании обычным воздухом больничного помещения) (Benfield, 2001; Walzer, 2008).

Благодаря АРТ и медикаментозной профилактике рецидивы пневмоцистной пневмонии сегодня стали редкостью. Рубцовые изменения в легких могут осложниться рецидивирующим спонтанным пневмотораксом. Изредка пневмоцистная пневмония бывает связана с воспалительным синдром синдромом восстановления иммунной системы (см.

ниже). Внелегочные проявления пневмоцистной инфекции встречаются крайне редко. Может пора­жаться печень и многие другие органы.

Клинические проявления

Классическую триаду симптомов пневмоцистной пневмонии должен знать каждый врач: сухой кашель, субфебрильная температура и одышка при физической нагрузке (нужно прицельно расспросить больного о жалобах и подсчитать частоту дыхательных движений). Подострое тече­ние позволяет исключить бактериальную пневмонию, для которой характерны кашель с мок­ротой, высокая лихорадка и боль, а одышка менее вероятна. Кроме того, у пациентов с пнев-моцистной пневмонией нередко обнаруживается кандидозный стоматит, на который тоже следует обратить внимание. За несколько недель до развития пневмоцистной пневмонии мно­гие больные теряют несколько килограммов веса. Если пневмоцистная пневмония развивается на фоне недостаточной медикаментозной профилактики (редко), то эти и другие симптомы могут быть стертыми. Нередко несколько недель и даже месяцев заболевание остается нераспознанным. Важно от­метить, что декомпенсация — как и при остальных интерстициальных пневмониях — зачастую развивается неожиданно быстро. Нередко через несколько недель антибиотикотерапии, назна­ченной врачом общей практики (даже в случае применения антибиотиков широкого спектра действия), внезапно развивается дыхательная недостаточность, требующая ИВЛ. Одышка в покое и выраженная одышка при физической нагрузке служат показаниями к немедленной госпитализации.

Диагностика

Если при врачебном осмотре возникает подозрение на пневмоцистную пневмонию (частота дыхательных движений, кандидозный стоматит, изменения аускультативной картины в легких), нужно безотлагательно выполнить рентгенографию грудной клетки и, по возможности, ком­пьютерную томографию высокого разрешения (КТВР). На рентгенограмме часто обнаружи­ваются достаточно типичные интерстициальные инфильтраты в виде бабочки (околокорневые). На ранней стадии инфильтраты располагаются в средних и нижних отделах легких. Нечеткие, диффузные изменения легче обнаружить на КТ грудной клетки с высоким разрешением, чем на рентгенограммах. Кроме того, КТ позволяет четко дифференцировать пневмоцистную пнев­монию от других легочных инфекций (Hidalgo, 2003). Однако быстро начинать лечение следует даже при отсутствии точного диагноза, когда на КТ грудной клетки патологические изменения не видны даже опытному рентгенологу, особенно если у больного есть классическая триада симптомов, низкое количество лимфоцитов CD4 и он не получал медикаментозную профи­лактику пневмоцистной пневмонии. Почти всегда есть дыхательная недостаточность, которую можно выявить, определив газы артериальной крови. Нередко бывает повышена активность ЛДГ, этот показатель с некоторой долей допущения можно использовать для оценки динамики заболевания: высокая активность ЛДГ является неблагоприятным признаком и в какой-то мере отражает тяжесть пневмоцистной пневмонии. Напротив, уровень С-реактивного белка обычно в пределах нормы (если нет сопутствующих инфекций). Исследование мокроты обычно неинформативно (см. обзор: Cruciani, 2002), поэтому обычно требуется бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ). С его помощью можно выявить пневмоцисты даже после нескольких суток противомикробной терапии, поэтому не нужно откладывать лечение до проведения БАЛ. При отправке материала в лабораторию в сопроводительном листе следует указывать предположительный диагноз пневмоцистной пневмонии. Стандартный метод обна­ружения пневмоцист в бронхоальвеолярном лаваже — реакция прямой иммунофлуоресценции (ПИФ). Метод ПЦР в реальном времени также, по-видимому, позволяет поставить точный ди­агноз и может применяться вместо ПИФ (Fillaux, 2008). Безотлагательное проведение процедуры БАЛ позволяет также своевременно выявить сопут­ствующие инфекции (цитомегаловирусную, пневмококковую). Необходимо отметить, что БАЛ может усилить проявления дыхательной недостаточности. В ходе лечения нужно следить за по­казателями клинического анализа крови, активностью трансаминаз и показателями функции почек. Исходные показатели необходимо определить сразу при поступлении в стационар. В по­следнее время появились новые методы диагностики пневмоцистной пневмонии: выявление специфических антител (Bishop, 2003) и измерение уровня S-аденозилметионина — вещества, необходимого для жизнедеятельности пневмоцист, которое они не способны вырабатывать са­мостоятельно. Результаты недавнего исследования показали, что у больных пневмоцистной пневмонией уровни S-аденозилметионина существенно снижены (Skelly, 2008). Возможно, в будущем эти исследования избавят больных от дискомфорта, причиняемого бронхоскопией, но пока они являются экспериментальными и не рекомендованы для применения в повседнев­ной клинической практике.

Лечение

Тактика При подозрении на пневмоцистную пневмонию лечение нужно начинать немедленно. В легких случаях (ГАК: PO2 >70—80 мм рт. ст.

) лечение можно проводить амбулаторно; в очень легких случаях можно даже назначить препараты для приема внутрь. Такая тактика в основном допу­стима при наличии сестринской службы, осуществляющей патронаж ВИЧ-инфицированных больных на дому. Если наблюдение за больным на дому невозможно, или если нарастают ды­хательные нарушения, или появляется одышка в покое, рекомендуется безотлагательная гос­питализация.

Потребность в ИВЛ даже сегодня остается плохим прогностическим признаком (Crothers, 2005; Walzer, 2008). Неинвазивная ИВЛ (в частности, самостоятельное дыхание под постоянным положительным давлением в дыхательных путях — СИПАП) может успешно при- меняться на ранней стадии. При такой ИВЛ меньше риск пневмоторакса (Confalonieri, 2002).

Когда следует начинать АРТ у больных пневмоцистной пневмонией? В ретроспективном ис­следовании было показано улучшение показателей выживаемости у пациентов, начавших прием АРТ в стационаре, куда они были госпитализированы по поводу пневмоцистной пнев­монии (Morris 2003). К недостаткам такого подхода относятся риск кумулятивной токсичности препаратов и аллергических реакций, из-за которых может потребоваться отмена как антирет-ровирусных препаратов, так и препаратов для лечения пневмоцистной пневмонии (Watson, 2002).

Позднее, в исследовании ACTG 5164, рандомизированном исследовании с участием 282 пациентов с острыми ОИ (пневмоцистная пневмония была у 63% пациентов), было показано, что немедленное начало АРТ уменьшает риск дальнейшего прогрессирования ВИЧ-инфекции и смертность больных. При этом не наблюдалось увеличения частоты побочных эффектов или частоты вирусологической неэффективности АРТ по сравнению с отсроченным началом АРТ (Zolopa, 2009). Препараты Длительность лечения в остром периоде составляет 21 сутки.

Препаратом выбора служит ТМП-СМК (триметоприм-сульфаметоксазол, котримоксазол). В нетяжелых случаях можно назна­чить три таблетки по 160/800 мг 3 раза в сутки. Однако такая высокая доза плохо переносится из-за желудочно-кишечных нарушений.

Во всех тяжелых случаях больного госпитализируют и вводят препарат внутривенно. Чтобы предупредить ухудшение состояния, причиной которого предположительно является проникновение пневмоцист в альвеолы, одновременно назначают преднизон в дозе 20—40 мг 2 раза в сутки в течение 5—10 дней. Не следует опасаться назначать глюкокортикоиды в этой ситуации, даже при ухудшении показателей газов крови.

Среди па­циентов, получающих стероиды, потребность в интубации возникает значительно реже (Briel, 2006). Важно отметить, что по-прежнему ухудшение состояния на первой неделе лечения не является редкостью. Эффективность лечения нужно оценивать не раньше, чем через неделю, и только после исключения сопутствующих инфекций, в частности, цитомегаловирусной.

При лечении высокими дозами ТМП-СМК требуется определение показателей клинического анализа крови, уровней электролитов, показателей функции почек и активности трансаминаз не реже 3 раз в неделю. Помимо токсического действия на костный мозг, печень и почки, у больных может появляться сыпь. Сыпь обычно возникает к концу второй недели лечения и часто сопровождается лекарственной лихорадкой.

Кожные покровы у пациентов следует осмат­ривать ежедневно. При появлении экзантемы можно прервать лечение на 1—2 дня, а затем по­пытаться возобновить прием препарата в половинной дозе в сочетании с глюкокортикостерои-дами. При тяжелой аллергической реакции ТМП-СМК следует отменить насовсем и заменить другими препаратами.

Все другие препараты уступают в эффективности ТМП-СМК. При непереносимости или ал­лергии к сульфаниламидам в анамнезе в качестве препарата второго ряда рекомендуется пен-тамидин внутривенно. В течение первых нескольких дней проводится индукционная терапия (200—300 мг в 500 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора NaCl), с шестого дня дозу сни­жают вдвое.

Этот препарат очень токсичен, поэтому мы не используем его вот уже много лет. Основную опасность представляют тяжелые нарушения уровней электролитов и глюкозы крови (возможны как гипер-, так и гипогликемия), панкреатит, нарушения ритма сердца; возможна также почечная недостаточность. Поэтому в начале лечения пентамидином необходимо еже­дневно определять уровни глюкозы крови, электролитов и показатели функции почек.

В очень легких случаях можно начать лечение с ежедневных ингаляций пентамидина (300— 600 мг/сут в течение 3 недель) (Arasteh, 1990; Montgomery, 1995). Однако был получен также не­гативный опыт применения такой терапии (Conte, 1990; Soo, 1990), и в современном амери­канском руководстве по лечению оппортунистических инфекций настоятельно не рекомендуется применять ингаляции для индукционной терапии пневмоцистной пневмонии (Benson, 2004). Вместо пентамидина можно назначить суспензию атоваквона (данная лекарст­венная форма лучше, чем таблетки, которые применялись раньше) или комбинацию клинда-мицина и примахина.

Однако данные об использовании этих препаратов ограничены только легкими и среднетяжелыми случаями пневмоцистной пневмонии (Hughes, 1993; Dohn, 1994; Toma 1998). Согласно данным недавно опубликованного метаанализа, комбинация клиндами-цина и примахина как схема лечения пневмоцистной пневмонии второй линии, по-видимому, является лучшей альтернативой внутривенному введению пентамидина для пациентов, у кото­рых лечение ТМП-СМК неэффективно (Benfield, 2008). За последние несколько лет эти альтернативные препараты (пентамидин внутривенно, атовак-вон, клиндамицин, примахин) применялись только в исключительных случаях.

Сегодняшняя тактика лечения заключается в как можно более длительном применении ТМП-СМК в высоких дозах под девизом «каждый день приема ТМП-СМК — благо для пациента». Начальный курс лечения ТМП-СМК удается провести практически всем пациентам, к концу которого состоя­ние большинства из них существенно улучшается. Если экзантема или токсические эффекты вынуждают прервать прием ТМП-СМК между 10-м и 14-м днем терапии, можно рассмотреть вопрос о назначении ингаляций пентамидина на третьей и последней неделе индукционной терапии пневмоцистной пневмонии.

Поскольку пентамидин не токсичен, его можно назначать одновременно с АРТ. Однако результаты исследования этой стратегии еще не опубликованы. Профилактика У пациентов с количеством лимфоцитов CD4

При количестве лимфоцитов CD4 >200 мкл-1 пневмоцистная пневмо­ния развивается редко. Поэтому пациенты с количеством лимфоцитов CD4

Постепенное нара­щивание дозы препарата в течение первых 14 дней требует дополнительных усилий, однако позволяет предотвратить аллергические реакции (Para, 2000). В случае развития легкой или умеренной аллергической реакции на ТМП-СМК после несколь­ких недель перерыва в приеме препарата возможно успешное проведение десенсибилизации (Leoung, 2001), попытка выполнения которой даже настоятельно рекомендуется. Хотя дапсон и пентамидин в ингаляциях по эффективности не уступают ТМП-СМК (Bozzette, 1995; Bucher, 1997), ТМП-СМК все же предпочтительнее, поскольку он обеспечивает дополнительную за­щиту от бактериальных инфекций, таких как энтерит, синусит и пневмония (DiRienzo, 2002).

Еще более важно, что ТМП-СМК обеспечивает надежную профилактику церебрального ток-соплазмоза. Для десенсибилизации можно использовать детскую суспензию ТМП-СМК, по­степенно повышая дозу в течение 6 дней с 12,5% от дозы 80/400 мг до 25%, 37,5%, 50%, 75% и 100% в последующие дни. В исследовании десенсибилизации, включавшем около 200 пациен­тов, случаев тяжелой аллергии не было, сократилась частота головных болей и лихорадки.

Воз­обновить прием ТМП-СМК смогли почти три четверти больных. Однако десенсибилизация с последующим возобновлением приема ТМП/СМК возможна не раньше, чем через 8 недель после отмены (Leoung, 2001). Альтернативой приему ТМП-СМК могут быть ингаляции пентамидина 1 раз в месяц.

В целом ингаляции переносятся хорошо, возможен кашель, в редких случаях — бронхоспазм; описаны также единичные случаи пневмоторакса. Для проведения ингаляций необходимо пользоваться подходящим ингалятором. Перед ингаляцией пациенту дают бета-адреностимулятор для расши­рения бронхов.

Раньше лечение пентамидином нередко начинали с насыщающей дозы (300 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней), сегодня такая тактика применяется все реже. У больных с тяже­лыми легочными заболеваниями пентамидин в ингаляциях, вероятно, менее эффективен. Применение других препаратов сопряжено с определенными проблемами.

Дапсон плохо пе­реносится из-за желудочно-кишечных нарушений и токсичен для костного мозга. Он часто приводит к повышению активности ЛДГ, поэтому при лечении дапсоном активность ЛДГ нельзя использовать для оценки тяжести пневмоцистной пневмонии (Ioannidis, 1996). В двух многоцентровых исследованиях было установлено, что атоваквон сравним по эффективности с ТМП-СМК, дапсоном и пентамидином (El-Sadr, 1998; Chan, 1999) и поэтому считается хо­рошим препаратом резерва для профилактики пневмоцистной пневмонии.

В форме суспензии для приема внутрь препарат переносится лучше, чем в таблетках (Rosenberg, 2001). Существен- ный недостаток длительной профилактики атоваквоном — очень высокая стоимость (около 1000 евро в месяц в некоторых европейских странах). При достаточном восстановлении иммунной системы (количество лимфоцитов CD4 более 200 мкл-1 в течение 3 месяцев) профилактику пневмоцистной пневмонии без всякого риска можно отменить (Schneider, 1999; Weverling, 1999; Lopez 2001; Ledergerber, 2001).

У пациентов с количеством лимфоцитов CD4 >200 мкл-1 пневмоцистная пневмония после отмены профилак­тики развивается редко (Degen, 2002; Mussini, 2003).