Применение антиретровирусных препаратов во время беременности

НИОТ

НИОТ проникают через плаценту и могут оказывать токсическое действие на организм не только матери, но и плода. Накопленный опыт показывает, что основныепобочныеэффекты— это анемия и, при комбинированной терапии, лактацидоз. По данным Регистра случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности, часто используемые у беременных НИОТ, такие как зидовудин, ламивудин и ставудин, повы­шают риск тератогенности не более чем в два раза (Antiretroviral Pregnancy Registry, 2009). Самый большой опыт накоплен по применению зидовудина. Наблюдение за более чем 20 000 детей, получавших химиопрофилактику зидовудином, не выявило никаких серьезных побочных эф­фектов. Анализ причин смерти 223 детей, умерших в первые пять лет жизни, показал, что они не были связаны с антиретровирусными препаратами (The Perinatal Safety Review Working Group, 2000). В других исследованиях не было обнаружено повреждений митохондриальной ДНК или развития неврологических расстройств у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями, получавшими АРТ (Alimenti, 2006). Напротив, в проспективном исследовании (Barret, 2003), в которое были включены 2644 не ин­фицированных ВИЧ ребенка, чьи матери получали АРТ во время беременности, в 0,26% случаев обнаружены неврологические симптомы со стойкой митохондриальной дисфункцией. Замед­ление слуховых вызванных потенциалов ствола головного мозга (Poblano, 2004), а также неспе­цифические изменения на МРТ головного мозга у детей, которые перинатально получали зи-довудин (с ламивудином) (Tardieu, 2005) были расценены как проявления нейротоксичности. Через 24 мес после воздействия комбинации нуклеозидов у детей сохранялись повышенные уровни лактата и нарушения кроветворения. Даже через 8 лет у детей, получавших НИОТ в пе­ринатальном периоде, количество нейтрофильных гранулоцитов в крови было снижено (ECS, 2004). Тяжелые токсические повреждения митохондрий (митохондриопатии) наблюдались при применении комбинации d4T+ddI. Установлено, что тенофовир и эмтрицитабин хорошо про­никают через плаценту (Bonora, 2007; Hirt, 2008a и b).

ННИОТ

Невирапин, особенно в комбинации с зидовудином, успешно применяется для перинатальной профилактики. По причине повышенного риска гепатотоксичности в первые 18 недель лечения невирапином у женщин с количеством лимфоцитов CD4 >250 мкл-1 необходимо регулярно определять показатели функции печени через короткие промежутки времени, особенно после повышения дозы (Boehringer, 2004). Назначать невирапин беременным с количеством лимфо­цитов CD4 >250 мкл-1 рекомендуется только после тщательной оценки соотношения риска и пользы (CDC, 2008a). В ретроспективном исследовании, включавшем 197 беременных, токси­ческие побочные эффекты наблюдались в 5,6% случаев и привели к отмене терапии в 3,6% слу­чаев (Joao, 2006). Перинатальная химиопрофилактика передачи ВИЧ одной и двумя дозами невирапина приво­дила к появлению мутаций резистентности в более чем 20% случаев (Flys, 2005). Добавление, например, тенофовира и эмтрицитабина позволяет снизить частоту развития резистентности по меньшей мере вдвое (Chi, 2007), однако прием во время родов одной дозы невирапина с целью химиопрофилактики НЕ рекомендуется CDC (2008b) и EACS (2008). Если от приема не-вирапина до рождения ребенка проходит менее 2 часов или если мать вообще не принимала невирапин, его следует дать ребенку сразу после рождения и повторно через 48—72 часа (Stringer, 2003). Из-за эмбриотоксического действия у макак-резусов и у человека (повреждение нервной трубки, Bristol-Myers Squibb, 2004) эфавиренз противопоказан в первом триместре беременно­сти, а на более поздних сроках беременности должен применяться только в отсутствие альтер­нативных препаратов. У небеременных женщин эфавиренз можно применять только при усло­вии надежной контрацепции (CDC, 2008b). После нескольких описаний отдельных случаев возникновения дефектов нервной трубки у плодов, матери которых принимали эфавиренз в первом триместре беременности, на основании чего FDA отнесло эфавиренз в категорию D, о тератогенном действии эфавиренза больше не сообщалось (Beckermann, 2006).

ИП

При лечении ингибиторами протеазы (ИП) требуется тщательное наблюдение, особенно на поздних сроках беременности (ежемесячныеобследованияв третьем триместре), в связи с рис­ком развития сахарного диабета (Beitune, 2005) и гепатотоксичности. Однако в недавно прове­денном исследовании не было выявлено повышения частоты диабета беременных на фоне приема ИП (Hitti, 2007). Еще в одном исследовании было обнаружено повышение частоты воз­никновения гиперлипидемии (Floridia, 2006). На сегодняшний день больше всего опыта накоплено в отношении применения нелфинавира (Timmermans, 2005). Поскольку нелфинавир обладает более слабой антиретровирусной актив­ностью, чем усиленные ритонавиром ИП, сейчас он применяется реже, чем раньше. Индинавир может вызывать гипербилирубинемию и нефролитиаз; его сывороточные уровни на фоне бе­ременности могут быть снижены (Kosel, 2003). Как и индинавир, саквинавир беременным нужно назначать с усилением ритонавиром (Zorilla, 2007), можно один раз в сутки (Lopez-Cor­tes, 2007). Сывороточные уровни LPV/r во время беременности также снижаются, особенно в третьем триместре (Mirocknick, 2006; Manawi, 2007). При применении ATV/r описаны случаи легкой гипербилирубинемии у новорожденных (Morris, 2005b; Ferreira, 2008) при низком уровне проникновения препарата через плаценту (Ripamonti, 2007). Данные исследований показывают также безопасность и эффективность применения FPV/гу беременных (Martorelli, 2007). Теория о повышении риска пороков развития плода на фоне приема ИП оказалась несостоя­тельной в первую очередь потому, что крупный размер молекул ИП не позволяет им легко пре­одолевать плацентарный барьер. Увеличение частоты преждевременных родов при применении схем АРТ с ИП (ECS, 2006; Cotter, 2006; Grosch-Wцrner, 2008) также не было подтверждено ре­зультатами других исследований (Morris, 2005a; Tuomala, 2005; Kourtis, 2007). Еще в одном ис­следовании было высказано предположение о повышении риска эклампсии (Suy, 2006). Возможно, на фоне приема схемы АРТ с ИП наблюдается снижение уровней альфа-фетопро-теина (Brossard, 2006), хотя сывороточные уровни свободного эстриола и человеческого хорио-гонадотропина (ХГЧ) не меняются (Einstein, 2004; Le Meaux, 2008). Сейчас изучается эффективность монопрофилактики усиленным ритонавиром ИП в дородовом периоде, например, IDV/r (Ghosn, 2008) или LPV/r (ANRS135 Primeva).

Ингибиторы слияния, блокаторы рецепторов CCR5 и ингибиторы интегразы

Энфувиртид применялся с некоторым успехом у женщин с полирезистентными штаммами ви­русов, также в комбинации с типранавиром (Wensing, 2006). Описаны случаи неэффективности профилактики с рождением ВИЧ-инфицированных детей. Энфувиртид не преодолевает пла­центарный барьер (Brennan-Benson, 2006). Как и энфувиртид, маравирок отнесен к категории В по классификации FDA (см. ниже), на сегодняшний день нет опыта применения этого пре­парата у беременных. Опыта применения ралтегравира у беременных тоже пока нет (этот пре­парат относися к категории C по классификации FDA).

Установленные FDA категории риска применения лекарственных препаратов во время беременности

Согласно классификации FDA по степени токсичности для беременных препараты делят на категории A—D. Все антиретровирусные препараты относятся к категориям B—D, поскольку ни один из них не отвечает требованиям категории A («безвредность, доказанная в клинических испытаниях»). Категория B по классификации FDA Означает, что «в экспериментах у животных препарат был безопасен для плода, однако адекватных контролируемых клинических испытаний с участием беременных не проводилось». К этой категории относятся диданозин, эмтрицитабин, тено-фовир, атазанавир, саквинавир, ритонавир, нелфинавир, энфувиртид и маравирок.441 Категория C по классификации FDA Означает, что «в экспериментах на животных обнаружена токсичность препарата, однако адекватных контролируемых клинических испытаний с уча­стием беременных не проводилось; препарат можно применять при условии тщательной оценки соотношения пользы и риска». В эту категорию входят все антиретровирусные пре­параты, кроме перечисленных в категории B и эфавиренза. Категория D по классификации FDA Означает, что «в контролируемых клинических исследо­ваниях с участием беременных или при наблюдении за беременными выявлен риск для плода; однако в ряде случаев ожидаемая польза от применения препарата может перевеши­вать риск». Например, лечение может быть оправдано при угрожающем жизни состоянии или заболевании, при котором более безопасные препараты использовать нельзя или они неэффективны.

Эфавиренз относится к категории D, поскольку при применении в первом триместре беременности у человека вызывает дефекты нервной трубки.