Применение ритуксимаба при вич-инфекции

Создание ритуксимаба (моноклональные антитела к CD20; выпускается под торговыми назва­ниями Мабтера®, Ритуксан®) было одним из самых больших достижений онкологии за послед­ние годы. Эти антитела высокоспецифично связываются с B-лимфоцитами, несущими на своей поверхности рецептор CD20 (рецептор CD20 экспрессируется большинством опухолевых кле­ток при лимфомах), и при многих лимфомах существенно повышают эффективность стандарт­ной химиотерапии и длительность ремиссий. Комбинация схемы CHOP и ритуксимаба («R-CHOP») сегодня стала стандартом лечения многих лимфом. Ритуксимаб обычно хорошо переносится, но часто приводит к длительному снижению числа B-лимфоцитов, а в некоторых случаях вызывает тяжелую нейтропению (Voog, 2003).

Будет ли применение ритуксимаба для лечения В-клеточной лимфомы у ВИЧ-инфицирован­ных столь же эффективно, как лечение у ВИЧ-отрицательных пациентов, пока неясно. Резуль­таты многоцентрового проспективного и рандомизированного исследования в США (AMC 010) только усилили сомнения на этот счет (Kaplan, 2005). В этом исследовании 143 больных СПИ­Дом с CD20-положительной НХЛ были рандомизированы в две группы: группу, которая полу­чала схему CHOP, и группу, которая получала схему R-CHOP (ритуксимаб в стандартной дозе 375 мг/м2 в первые дни циклов с последующим ежемесячным введением в течение 3 месяцев после химиотерапии в качестве поддерживающей терапии).

Помимо химиотерапии, все боль­ные также получали Г-КСФ, медикаментозную профилактику инфекций с помощью ТМП/СМК и АРТ без зидовудина. Исходные различия между группами были минимальны. В группе, получавшей ритуксимаб, количество лимфоцитов CD4 было несколько ниже (128 по сравнению со 158 мкл-1; разница статистически незначима).

По другим параметрам, в частно­сти, по гистологическим характеристикам, стадии болезни и т. п. , значимых различий не было.

Запланированные циклы CHOP в обеих группах были проведены даже с одинаковой интенсив­ностью доз, и в обеих группах потребовалось лишь незначительное уменьшение доз. При анализе результатов исследования была обнаружена лишь статистически незначимая тен­денция к несколько большей частоте клинических ответов в группе, получавшей R-CHOP (ча­стота достижения полной ремиссии в этой группе составила 58% по сравнению с 47% в группе CHOP, /)=0,15). По таким показателям, как продолжительность клинического ответа, продол­жительность безрецидивного периода и общая продолжительность жизни, значимых различий не было.

Однако нейтропения и частота инфекций (особенно тяжелых) в группе, получавшей ритуксимаб, были значительно выше. Из 15 больных, умерших от инфекций, 14 получали ри-туксимаб. За время проведения исследования всего умерло 15 пациентов, из них 14 получали ритуксимаб (14% по сравнению с 2%, p=0,035).

Самой частой причиной смерти был сепсис, вызванный различными бактериями (обнаруживались как грамположительные, так и грамот-рицательные возбудители). Большинство случаев смерти (8 из 15) произошли во время первых двух циклов химиотерапии, однако 6 больных из группы, получавшей ритуксимаб, умерли на последней неделе химиотерапии. Смертельные исходы были во всех исследовательских цент­рах, поэтому их нельзя объяснить недостатком опыта у медицинского персонала конкретного исследовательского центра.

Еще один фактор риска «смерти от инфекции» — низкое исходное количество лимфоцитов CD4. У 8 из 13 больных количество лимфоцитов CD4 было менее 50 мкл-1. Причины высокой частоты развития тяжелых инфекций пока не ясны.

С точки зрения патофизиологии возможно, что при исходных дефектах T-лимфоцитов, имеющихся у ВИЧ-инфицированных, вызываемое ритуксимабом длительное снижение количества B-лимфоцитов (или развивающаяся вследствие снижения В-лимфоцитов гипоглобулинемия) влечет за собой особенно неблагоприятные последствия (Miles, 2005). Тем не менее, в нескольких, большей частью неконтролируемых, исследованиях не было об­наружено повышения риска развития инфекций на фоне применения ритуксимаба (Spina, 2005; Boue, 2006; Ribera 2008). В когортном исследовании, включавшем более 160 больных НХЛ, лече­ние ритуксимабом не приводило к повышению смертности от инфекций.

Более того, отмеча­лось, что ритуксимаб приносил пользу даже больным с тяжелым иммунодефицитом (Wyen, 2008). Итак, полученные данные (которые требуется еще тщательно проанализировать) свидетель­ствуют о том, что ритуксимаб можно назначать всем пациентам с CD20-положительной В-кле-точной НХЛ. Даже тяжелый иммунодефицит (количество лимфоцитов CD4

Однако лечение необходимо проводить под тщательным медицинским наблюдением; представляется целесообразным назначать ТМП-СМК (и, возможно, фторхинолонов) для профилактики инфекций. Кроме того, очень важно получение дополнительных данных по применению ритуксимаба у ВИЧ-инфицированных. По этой причине в 2006 году в Германии было начато многоцентровое исследование, в которое ста­раются включить как можно большее количество пациентов.