Проблема резистентности возбудителя к препаратам, нерешенные вопросы

Отмена медикаментозной профилактики не только уменьшает количество побочных эффектов и стоимость лечения, но и позволяет снизить риск появления устойчивых к ТМП-СМК бакте­рий, которые у ВИЧ-инфицированных выявляются все чаще (Martin, 1999). Повсеместное ис­пользование ТМП-СМК повлияло и на чувствительность пневмоцист. Оценка их лекарствен­ной устойчивости ранее была затруднена, поскольку этот возбудитель за 100 лет после его открытия так и не удалось выделить в культуре. Однако сегодня устойчивость возбудителя можно оценить с помощью расшифровки нуклеотидных последовательностей, кодирующих дигидроптероатсинтетазу.

Этот фермент играет важную роль в метаболизме фолатов у многих микроорганизмов и служит мишенью для сульфаниламидов, в частности, сульфаметоксазола и дапсона. Первые мутации гена дигидроптероатсинтетазы у пневмоцист были описаны в 1997 г В недавнем исследовании мутации этого гена были обнаружены в 43% случаев, в то время как в гене, кодирующем дигидрофолатредуктазу (мишень триметоприма и пириметамина), не было обнаружено ни одной мутации резистентности. Создается впечатление, что, в отличие от суль-фаметоксазола, под воздействием триметоприма не происходит селективного отбора устойчи­вых к нему штаммов пневмоцист, что подтверждает давно возникшее подозрение о том, что триметоприм не обладает активностью против пневмоцист (Ma, 1999).

Однако недавно были обнаружены и мутации гена, кодирующего дигидрофолатредуктазу (Nahimana, 2004). Кроме того, в исследованиях с участием больших групп пациентов было показано, что частота случаев выявления мутаций резистентности к сульфаниламидам у пневмоцист в последние годы суще­ственно возросла. Вероятность наличия мутаций резистентности у пневмоцист статистически значимо коррелирует с длительностью предшествующей профилактики и ее неэффективностью (Helweg-Larsen, 1999; Kazanjian, 2000; Nahimana, 2003+2004).

Лечение и профилактика пневмоцистной пневмонии (суточные дозы, если не указано иное)

Индукционная терапияПродолжительность: всегда не менее трех недельПневмоцистная пневмония, среднетяжелое и тяжелое течениеТМП-СМКТМП-СМК, 5-6 ампул по 480 мг (80/400 мг) 3 раза в сутки Плюс Преднизолон, 2-2-0 табл. по 20 мг (5-10 дней)Пневмоцистная пневмония, легкое течениеТМП-СМКТМП-СМК, 3 табл. по 960 мг (160/800 мг) 3 раза в суткиПрепараты резерваПентамидинПентамидин, 200-300 мг в/в в течение 5 дней (4 мг/кг), затем уменьшить дозу вдвое При очень легком тече­нии: ежедневные ингаляции по 300 мгАтоваквонАтоваквон в форме суспензии, 5-10 мл 2 раза в сутки (750-1500 мг 2 раза в сутки)Клиндамицин + примахинКлиндамицин, 1 ампула (600 мг) в/в каждые 6-8 часов Плюс Примахин, 1 табл. 30 мг 1 раз в суткиПрофилактикаПри кол-ве лимфоцитов CD4 Плюс Пириметамин, 2 табл. по 25 мг 1 раз в неделю Плюс Лейковорин (фолинат кальция), 2 табл. по 15 мг 1 раз в неделюАтоваквонАтоваквон в форме суспензии, 5 мл 2 раза в сутки (750 мг 2 раза в сутки) 324 Пока не ясно, должно ли выявление мутаций гена дигидроптероатсинтетазы влиять на тактику лечения пневмоцистной пневмонии или служить основанием для замены препарата (Stein, 2004). В датском исследовании, включавшем 144 больных пневмоцистной пневмонией, наличие мутаций гена дигидроптероатсинтетазы коррелировало с более высокой смертностью (Helweg-Larsen, 1999). В других исследованиях корреляция между наличием мутаций гена дигидропте-роатсинтетазы и смертностью не была статистически достоверной (Crothers, 2005; Valerio, 2007). Следует подчеркнуть, что исследование чувствительности пневмоцист до сих пор носит экспе­риментальный характер, его результаты плохо воспроизводимы (Beard, 2004). Расшифровка генома пневмоцисты позволит найти ответ на очень важный вопрос: весьма ве­роятно, что причиной новых эпизодов пневмоцистной пневмонии может быть заражение новым штаммом, а не реактивация латентной инфекции, как считалось ранее (Stringer, 2002; Nahimana, 2003; Wakefield, 2003). Резервуаром возбудителей могут быть ВИЧ-инфицированные с бессимптомным течением инфекции (Wakefield, 2003), не инфицированные ВИЧ пациенты, получающие глюкокортикостероиды (Maskell, 2003), а также, конечно, больные клинически выраженной пневмоцистной пневмонией. Однако другие специалисты ставят под сомнение возможность передачи пневмоцистной инфекции от человека к человеку (Wohl, 2002). Изоля­ция больных пневмоцистной пневмонией в настоящее время не обязательна (Thomas, 2004).