Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — это тяжелое демиелинизи-рующее заболевание ЦНС. Возбудителем этого заболевания является вирус JC из группы ДНК-содержащих полиомавирусов, который распространен по всему миру. Свое название вирус получил по инициалам больного, от которого он был впервые выделен в 1971 г. (Major, 1992).

Вопреки распространенному заблуждению, вирус JC никак не связан с синдромом Крейтц-фельда-Якоба. Поскольку доля серопозитивных лиц к этому вирусу среди населения достигает 80%, предполагается возможность латентной персистирующей инфекции. Реактивация вируса и клинически выраженное заболевание развиваются только при нарушении клеточного имму­нитета.

Таким образом, это чаще всего происходит на фоне ВИЧ-инфекции, однако ПМЛ также развивается при заболеваниях крови или на фоне терапии моноклональными антителами, на­пример, ритуксимабом, натализумабом или эфализумабом (Yousry, 2006; Carson, 2009). Полагают, что вирус проникает в ЦНС с лейкоцитами и поражает в основном олигодендроциты — клетки, образующие миелиновую оболочку. Разрушение миелиновых оболочек макроско­пически проявляется многоочаговой демиелинизацией.

В наибольшей степени страдает белое вещество полушарий головного мозга, но возможно также поражение мозжечка и серого веще­ства. Нередко у больных наблюдается тяжелый иммунодефицит, однако для развития ПМЛ он не обязателен. В отличие от ЦМВ-инфекции и инфекции, вызванной атипичными микобак-териями, ПМЛ не всегда служит признаком терминальной стадии ВИЧ-инфекции.

Хотя обычно ПМЛ развивается при количестве лимфоцитов менее 100 мкл-1, она возможна и при количестве лимфоцитов более 200 мкл-1. Снижение заболеваемости ПМЛ в эпоху АРТ не столь заметно, как снижение заболеваемости другими ОИ. После церебрального токсоплазмоза ПМЛ сегодня вторая по значимости ОИ, поражающая нервную систему (Antinori, 2001).

Да наступления эпохи АРТ прогноз у больных ПМЛ был плохим. После появления симптомов медианная величина продолжительности жизни обычно составляла 3—6 мес. Обычно смерть наступала от вторичных осложнений, типичных для лежачих больных.

У больных с количеством лимфоцитов более 200 мкл-1 прогноз несколько лучше (Berger, 1998). На фоне АРТ болезнь про­грессирует гораздо медленнее, иногда даже возможна полная ремиссия (Albrecht, 1998). Однако благоприятное влияние АРТ на заболеваемость и течение ПМЛ не столь значительно по сравне­нию с другими ОИ: в испанском исследовании, включавшем 118 больных с ПМЛ, получающих АРТ, только 64% больных были живы спустя 2,2 года после постановки диагноза (Berenguer, 2003).

Даже при эффективной АРТ полная ремиссия достигается не всегда. Большинство слу­чаев полной ремиссии достигается при воспалительной ПМЛ, развивающейся на фоне воспа­лительного синдрома восстановления иммунной системы (Du Pasquier, 2003; Hoffmann, 2003; Tan, 2009).

Клинические проявления

Несмотря на разнообразие симптомов ПМЛ, обусловленное различной локализацией очагов демиелинизации, можно выделить также ряд общих черт клинической картины. Помимо ког­нитивных нарушений (от легких нарушений концентрации внимания до деменции), для ПМЛ очень характерны очаговые неврологические симптомы. Чаще наблюдаются моно - и гемипа-резы, а также нарушения речи и даже зрения. Мы наблюдали нескольких больных, у которых ПМЛ привела к слепоте. Поражение ЦНС поначалу может проявляться отдельными наруше­ниями координации движений, но состояние быстро ухудшается до тяжелой инвалидности. У некоторых больных развиваются эпилептические припадки. Выпадения чувствительности, ли­хорадка и головная боль встречаются редко и более характерны для церебрального токсоплаз-моза.

Диагностика

При подозрении на ПМЛ необходимо в кратчайшие сроки подтвердить диагноз лучевыми ме­тодами диагностики. Однако КТ проводить нецелесообразно, поскольку на компьютерных то­мограммах головы плохо видны очаги пониженной плотности. МРТ намного более чувстви- тельна в отношении выявления как числа, так и размеров образований, чем КТ. При МРТ обычно выявляются очаги повышенной интенсивности сигнала на Т2-взвешенных изображе­ниях и последовательности FLAIR; эти очаги имеют сниженную интенсивность на Т1-взвешен-ных изображениях, как правило, не усиливаются гадолинием и не вызывают масс-эффект. Вос­становление иммунитета на фоне АРТ может привести к выраженному воспалительному компоненту с существенным усилением контрастирования (см. «Воспалительный синдром вос­становления иммунной системы»). Поражения серого вещества не типичны, поскольку это лей­коэнцефалопатия. Также следует отметить, что очаги почти всегда располагаются асимметрично. Во многих случаях МРТ позволяет отличить ПМЛ от церебрального токсоплазмоза и лимфомы. Однако классические —обширные, затрагивающие все полушарие — очаги поражения, которые обычно приводятся в учебниках, обнаруживаются не всегда. ПМЛ всегда начинается с малень­кого очага, поэтому наличие одного или нескольких маленьких очагов, расположенных вдали друг от друга, не позволяют исключить диагноз. ПМЛ может развиться в любой части головного мозга, типичной локализации нет. Очаги нередко обнаруживаются в теменной и затылочной областях или перивентрикулярно, однако могут обнаруживаться и в мозжечке. Важно, чтобы МР-томограммы обязательно посмотрел специалист по лучевой диагностике (или врач-кли­ницист), имеющий опыт в диагностике ПМЛ. Но даже в этом случае ПМЛ бывает трудно от­личить от инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6-го типа (Caserta, 2004), и ВИЧ-лейкоэнцефалопатии (Langford, 2002). Таким образом, клиническая картина и данные МРТ не позволяют установить точный диагноз. Для уточнения диагноза необходимо выполнить исследование СМЖ. Как правило, если нет сопутствующих инфекций, то в СМЖ отсутствуют признаки неспецифического воспаления, хотя общий уровень белка часто немного повышен. Цитоз обнаруживается редко, и, если он достигает 100/3, диагноз ПМЛ маловероятен. У всех больных нужно исследовать СМЖ на вирус JC. Чувствительность новых методик на основе ПЦР составляет около 80%, а специфичность — более 90%. Образец СМЖ для исследования нужно направить в лабораторию, имеющую опыт выявления вируса JC. При характерных клинической картине и данных МРТ в сочетании с положительным резуль­татом ПЦР на вирус JC диагноз ПМЛ можно установить с достаточной степенью вероятности. В этих случаях выполнять биопсию головного мозга сегодня не рекомендуется. Тем не менее, отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Уровень вирусной нагрузки JC в СМЖ может колебаться в значительной степени и не коррелировать с распространенностью пораже­ний (Eggers, 1999; Garcia, 2002; Bossolasco, 2005). К сожалению, ПЦР на вирус JC в настоящее время стала менее информативной, поскольку на фоне АРТ концентрация вируса в СМЖ у многих пациентов очень низкая или даже неопределимая (Bossolasco, 2005). Некоторым боль­ным может потребоваться проведение стереотаксической биопсии головного мозга.

Лечение

Специфического лечения ПМЛ не существует. Попытки применения фоскарнета, интерфе­рона, иммуностимуляторов и глюкокортикостероидов приносили крайне скромный эффект, поэтому от этих препаратов отказались. После того, как были получены крайне неудовлетво­рительные результаты применения цитарабина (цитозина арабинозида) в рандомизированном исследовании, он тоже больше не рекомендуется для лечения ПМЛ (Hall, 1998). Сегодня на­дежды возлагаются на два новых препарата — цидофовир и камптотецин. Однако есть опасе­ния, что эти препараты постигнет та же судьба. Камптотецин —алкалоидный цитостатик, ко­торый ингибирует топоизомеразу I — ядерный фермент, который необходим для синтеза ДНК и, следовательно, для репликации вируса JC (O'Reilly, 1997). Пока данных о применении этого препарата недостаточно (Vollmer-Haase, 1997; Royal, 2003). Что же касается цидофовира, то в небольших, в основном неконтролируемых исследованиях, проведенных на сегодняшний день, этот препарат улучшал состояние только у некоторых па­циентов (De Luca, 2001; Gasnault, 2001; Herrero-Romero, 2001; Marra, 2002; Wyen, 2004). По ре­зультатам анализа данных 370 пациентов, участвовавших в разных исследованиях, пользу от его применения доказать не удалось (De Luca, 2008). Наш собственный опыт применения этого препарата в целом был неудачным, а при ретроспективном анализе 35 случаев оказалось, что прогноз у пациентов, получавших цидофовир, даже ухудшался. Однако такое ухудшение про­гноза могло быть связано с тем, что цидофовир в основном применялся при прогрессирующем течении заболевания, когда пациенты и врачи просто «хватались за соломинку» (Wyen, 2004). Кроме того, существует мнение, что применение цидофовира при ПМЛ ничем не оправдано. В последние годы для лечения ПМЛ были предложены ингибиторы 5-HT2a-рецепторов и/или блокаторы серотониновых рецепторов. Установлено, что вирус JC использует серотонинерги-ческий рецептор 5-HT2a для проникновения в клетки глии человека (Elphick, 2004); поэтому блокада этих рецепторов может оказаться эффективной в лечении ПМЛ. Исследования отдель­ных случаев (case studies) для некоторых препаратов, в том числе рисперидона и миртазапина, которые блокируют серотонинергические рецепторы, уже проводятся (Verma, 2007; Focosi, 2007+2008; Cettomai, 2009). Однако контролируемых исследований нет. В настоящее время абсолютный приоритет в лечении ПМЛ имеет оптимизация АРТ. В 1998 г. было установлено, что АРТ значительно улучшает прогноз (Albrecht, 1998). Данные других ис­следователей подтвердили это наблюдение (Clifford, 1999; Dworkin, 1999; Gasnault, 1999+2008; Tantisiriwat, 1999; Berenguer, 2003). Поскольку в экспериментах In vitro Был продемонстрирован синергизм между ВИЧ и вирусом JC, необходимо добиваться максимального подавления ви­русной нагрузки.

Сегодня АРТ нередко остается единственным шансом для больных несмотря на то, что описаны случаи прогрессирования ПМЛ даже на фоне эффективной антиретрови-русной терапии. Также получены некоторые доказательства того, что применение проникаю­щих в ЦНС антиретровирусных препаратов (зидовудина, эмтрицитабина, абакавира, невира-пина и лопинавира/r) улучшает выживаемость больных ПМЛ (Gasnault, 2008).

Лечение и профилактика ПМЛ

ЛечениеМетод выбораАРТГлавная цель — максимальное подавление вирусной нагрузки и восстановление иммунной системы. Назначать антиретровирусные препараты, проникающие в ЦНС (зидовудин, эмтрицитабин, абакавир, невирапин и лопинавир/r)ЭкспериментальноеТолько в рамках клинических исследований (рисперидон? миртазапин?)ПрофилактикаОтсутствует

Профилактика

Профилактики не существует. Предотвратить заражение вирусом также невозможно.