Репликация вируса в лимфоидной ткани

Репликация вируса в лимфоидной ткани крайне интенсивна на ранних стадиях инфекции (Em- bretson, 2003; Pantaleo, 1993). Во время начальной фазы ВИЧ-1-инфекции происходит мощный выброс вирусных частиц в плазму («всплеск» виремии), за которым следует постепенное снижение концентрации вируса в крови. В этот период появляется большое количество ВИЧ-1-специфичных цитотоксических T-лимфоцитов, что у большинства пациентов сопровождается ранним снижением концентра­ции вируса в крови. В лимфоидной ткани вирусы захватываются сетью фолликулярных денд­ритных клеток (ФДК).

Главная мишень вируса — макрофаги и лимфоциты CD4, как активи­рованные, так и покоящиеся. Уже на ранних стадиях инфекции формируются постоянные резервуары вируса, главным образом в макрофагах и латентно инфицированных покоящихся Т-лимфоцитах. Наличие таких латентных резервуаров служит главным препятствием, не поз­воляющим добиться полной элиминации вируса.

На всем протяжении ВИЧ-1-инфекции лим-фоидная ткань служит основным местом репликации ВИЧ. В лимфоидной ткани доля клеток, содержащих провирусную ДНК, в 5-10 раз выше, чем среди циркулирующих в крови мононук-леаров, а репликация ВИЧ-1 в лимфоидной ткани на 1-2 порядка выше, чем в крови. После проникновения ВИЧ-1 в покоящийся лимфоцит CD4 и завершения обратной транс­крипции, вирусный геном представлен провирусной невстроенной ДНК ВИЧ-1.

В экспери­ментах In vitro Было показано, что ВИЧ-1 встраивается преимущественно в активные гены («го­рячие точки») (Schroder, 2002). Таким образом, для встраивания провирусной ДНК в геном клетки-хозяина и, следовательно, для образования новых вирусных частиц, необходима акти­вация T-лимфоцитов. Поэтому лимфоидная ткань служит наиболее благоприятной средой для репликации ВИЧ-1.

Тесный контакт лимфоцитов CD4 и антигенпредставляющих клеток, на­личие вирусов на поверхности фолликулярных дендритных клеток и изобилие провоспалитель-ных цитокинов (в частности, ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОа) способствуют началу репликации ВИЧ-1 в инфицированных клетках и поддерживают ее в дальнейшем. Отметим, что ИЛ-1 и ФНОа ин­дуцируют NF-kB, который связывается с областью LTR ВИЧ-1 и запускает транскрипцию про-вируса. На важность антигензависимой активации лимфоцитов CD4 указали результаты не­скольких исследований In vivo И In vitro, В которых было обнаружено усиление репликации ВИЧ-1 на фоне вакцинации против столбняка или гриппа, а также на фоне туберкулезной ин­фекции (O'Brian, 1995).

Хотя польза вакцинации против распространенных возбудителей (на- пример, против гриппа или столбняка) у ВИЧ-1-инфицированных перевешивает риск времен­ного повышения вирусной нагрузки, результаты этих исследований свидетельствуют о том, что любая активация иммунной системы может сопровождаться повышением репликации ВИЧ. На фоне ВААРТ в лимфоидной ткани значительно снижается количество T-лимфоцитов, в ко­торых идет активная репликация вируса (Tenner-Racz, 1998). Однако, несмотря на успешное подавление виремии, у всех пациентов сохраняется пул покоящихся T-лимфоцитов с латентной формой вируса.

Эти клетки способны дать новый всплеск вирусной репликации после отмены антивирусных препаратов. При естественном течении ВИЧ-1-инфекции у большинства пациентов количество лимфоци­тов CD4 постепенно снижается, в то время как концентрация ВИЧ-1 в крови постепенно растет. Если проводить гистологические исследования лимфоидной ткани на протяжении всего пе­риода заболевания, то можно было бы увидеть, что прогрессирование инфекции сопряжено с разрушением архитектоники лимфоидной ткани и снижением захвата вирусных частиц.

Раз­личные иммуногистологические исследования показывают, что репликация ВИЧ начинается главным образом в паракортикальной зоне лимфоузлов (Embretson, 1993; Pantaleo, 1993). За­ражение окружающих лимфоцитов CD4, а также их активация дендритными клетками способ­ствуют распространению ВИЧ-1 по лимфоидной ткани. Как и при инфекции, вызванной ви­русом иммунодефицита обезьян у макак-резусов, при ВИЧ-инфекции на всех ее стадиях процессы репликации вируса и разрушения лимфоцитов CD4 происходят намного активнее в собственной пластинке слизистой и подслизистой кишечника, чем в лимфоузлах (Veazey, 1998; Brenchley, 2004).

Это обусловлено тем, что в кишечнике представлена основная популяция не­сущих рецептор CCR5 эффекторных клеток памяти CD4, которые служат лучшей мишенью для репликации ВИЧ по сравнению со смешанной популяцией лимфоцитов CD4 в лимфоузлах. Кроме того, белок Nef ВИЧ-1, по-видимому, утратил функцию, которая есть у вируса иммуно­дефицита обезьян — подавление экспрессии CD3 и Т-клеточного антигенраспознающего ре­цептора (TCR), что приводит к снижению уровня хронической активации клетки и, соответ­ственно, ее восприимчивости к апоптозу (Schindler, 2006). Результаты нескольких исследований показали, что снижение количества CD4+CCR5+ клеток памяти в лимфоидной ткани подсли-зистого слоя в периоде острой инфекции характерны как для инфекции ВИЧ, так и для инфек­ции ВИО (SIV).

На ранней стадии ВИО-инфекции до 60% всех лимфоцитов CD4, находящихся в собственной пластинке стенки кишечника, экспрессируют вирусную РНК. Большинство этих клеток разрушаются под воздействием прямых и непрямых факторов в течение нескольких дней. Дальнейшее прогрессирование заболевания, по-видимому, зависит главным образом от способности организма восстановить пул клеток памяти в лимфоидной ткани подслизистого слоя.

Опираясь на эти сведения, некоторые исследователи считают, что начало АРТ на стадии острой ВИЧ-инфекции позволит уменьшить отдаленные последствия повреждения иммунной системы, происходящие на этой стадии. Сегодня изучается также влияние ВИЧ-инфекции на тимус и его роль в снижении числа лим­фоцитов CD4 и поддержании гомеостаза. Недавно полученные результаты позволили предпо­ложить, что образование в тимусе лимфоцитов CD4 на фоне ВИЧ-инфекции снижается, осо­бенно у пациентов пожилого возраста, и что этот эффект связан с нарушениями процессов пролиферации T-лимфоцитов в тимусе; механизм этого остается неясным, поскольку тимо-циты не экспрессируют CCR5 и не являются обычной мишенью для ВИЧ (Douek, 2001).