Саркома капоши

Кристиан Хоффман, Стефан ЭссерСаркома Капоши (СК) — наиболее частая злокачественная опухоль у пациентов с ВИЧ-ин­фекцией. Первые клинические случаи одновременного развития саркомы Капоши и пневмо­цистной пневмонии у молодых МСМ в 1981 году привели к появлению первого описания СПИДа. Это заболевание названо в честь венгерского дерматолога Морица Капоши, который впервые описал «классическую» форму саркомы Капоши более 100 лет назад. Классический вариант саркомы Капоши развивается у в остальном здоровых пожилых людей, которые родом из Восточно-Средиземноморского региона.

При классическом варианте элементы СК распо­лагаются чаще всего только на коже нижних конечностей, что позволяет без труда отличить ее от ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши, которой посвящена эта глава. В отличие от классического варианта, элементы ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши могут появляться на любом участке кожи и слизистых оболочек. В патологический процесс могут вовлекаться лимфатические узлы и внутренние органы, в том числе желудок, кишечник, легкие и печень.

Течение ВИЧ-ассоциированной СК может быть очень разным — от стабиль­ного, когда выявляются мелкие элементы, не изменяющиеся годами, до чрезвычайно агрес­сивного, которое может привести к смерти пациента через несколько месяцев. По сравнению с 1980-ми годами и началом 1990-х годов, когда СК входила в число самых рас­пространенных СПИД-индикаторных заболеваний, сейчас распространенность СК относи­тельно низкая (Francesci, 2008). Во Франции заболеваемость за период с 1994 по 1999 год су­щественно снизилась — больше чем в 10 раз всего за 5 лет (Grabar; 2006).

Кроме того, с появлением антиретровирусной терапии изменилось клиническое течение СК. Устойчивые к лечению формы с агрессивным злокачественным течением, часто приводящие к смерти боль­ного, сегодня встречаются редко.

Патогенез

Гистогенез саркомы Капоши неясен. Специалисты пока не пришли к единому мнению о про­исхождении веретенообразных клеток, из которых состоят элементы саркомы Капоши. Резуль­таты последних исследований позволили предположить, что веретенообразные клетки про­исходят из эндотелия лимфатических сосудов (Dupin, 2006). С 1994 года известно, что развитие СК связано с инфицированием вирусом герпеса человека 8-го типа (ВГЧ-8) или герпесвирусом, ассоциированным с саркомой Капоши. ВГЧ-8 всегда обнаруживается в опухолевой ткани, и уровень вирусной нагрузки ВГЧ-8 в плазме крови довольно хорошо коррелирует со скоростью прогрессирования СК (Laney, 2007). ВГЧ-8 передается в основном со слюной (SWOT, 2000), но также может передаваться половым путем, вертикальным путем (от матери плоду) и при пере­ливании крови (Pica, 2008). В некоторых регионах, особенно в Италии и Центральной Африке, ВГЧ-8 инфицировано до 50% жителей. Точная роль ВГЧ-8 в патогенезе СК неясна. У носителей ВГЧ-8 необязательно развивается СК. Определенную роль могут играть взаимодействие ВГЧ-8 с другими вирусами, особенно с вирусом ВИЧ-1 (Aoki, 2004) и, возможно, также с другими вирусами, в том числе ВГЧ-6 и ВПГ-1, нарушение каскадов передачи сигнала, увеличение про­дукции факторов роста, а также дисбаланс цитокинов (McCormack, 2005). Среди ВИЧ-инфицированных СК развивается преимущественно у МСМ; у ВИЧ-инфициро­ванных женщин, детей и больных гемофилией СК возникает редко. Иммунодефицит и (или) низкое количество лимфоцитов CD4 служит пусковым фактором для появления и дальнейшего прогрессирования СК. Однако для развития СК наличие тяжелого иммунодефицита совсем необязательно. СК принадлежит к числу нескольких СПИД-индикаторных заболеваний, ко­торые могут возникать у пациентов с относительно сохранным иммунным статусом. Прибли­зительно у 29% всех пациентов, принимавших участие в исследованиях саркомы Капоши (США, 1996—2007 гг.), количество лимфоцитов CD4 превышало 300 мкл-1, а вирусная нагрузка ВИЧ была ниже порога определения (Krown, 2008). В одном исследовании было установлено, что скорость прогрессирования заболевания сильнее коррелировала с уровнем активации лим­фоцитов CD8, чем с количеством лимфоцитов CD4 (Stebbing, 2006). Кроме того, СК может раз­виваться всего через несколько недель или месяцев после начала АРТ. Возникновение СК как проявления ВСВИС свидетельствует о том, что восстановления ВГЧ-8-специфического им­мунного ответа и снижения виремии ВИЧ и ВГЧ-8 на фоне АРТ, возможно, недостаточно для профилактики развития СК у всех ВИЧ-инфицированных пациентов.

Клинические проявления

У ВИЧ-ассоциированной СК нет излюбленных мест локализации. Элементы могут появляться на любом участке кожи, а также на слизистых оболочках ротовой полости, половых органов и на конъюнктиве глаз. Заболевание, как правило, начинается с бессимптомного появления не­скольких пурпурных (красно-фиолетовых) пятен или узелков. Элементы склонны распростра­няться вдоль линий Лангера (линий максимальной растяжимости кожи, соответствующих рас­положению пучков коллагеновых волокон). Как уже говорилось, дальнейшее развитие заболевания может быть разным. У одних больных узлы и пятна не меняются годами, у дру­гих — стремительно, за несколько недель, разрастаются и распространяются. Быстрый рост очагов опухоли нередко вызывает боль, а кожа вокруг очага в результате кровоизлияний стано­вится желто-зеленого цвета. В центре разросшейся опухоли часто формируется очаг некроза с изъязвлением. Опухолевые узлы легко кровоточат. Бляшки и узлы часто сливаются, что может сопровождаться сильнейшим отеком, обусловленным лимфостазом. В полости рта очаги часто локализуются на твердом небе. Вначале появляется фиолетовая эритема, затем на ее месте об­разуются склонные к изъязвлению бляшки или узлы. Очаги СК возникают и на наружных по­ловых органах, в том числе на крайней плоти и головке полового члена. Разрешение очагов СК проявляется не только уменьшением их размеров, но и изменением цвета — с темного на ярко-красный. Однако некоторые изменения могут оставаться пожиз­ненно. На месте разрешившихся очагов саркомы Капоши часто остается серо-коричневая или светло-коричневая гиперпигментация. Она обусловлена отложениями гемосидерина и, воз­можно, повышением активности меланоцитов на фоне воспалительного процесса. Лимфедема также может сохраняться годами.

Диагностика

Диагноз кожной формы СК обычно устанавливается по клинической картине и внешнему виду элементов. Однако во всех сомнительных случаях рекомендуется выполнить биопсию (инци-зионную или эксцизионную) для гистологического подтверждения диагноза. Дифференциаль­ную диагностику проводят с другими злокачественными опухолями (кожной лимфомой и ан-гиосаркомой), а также инфекционными заболеваниями (например, сифилисом и бактериальным ангиоматозом). При гистологическом исследовании обнаруживаются верете­нообразные клетки и просветы новообразованных сосудов, выстланных атипичными эндоте-лиальными клетками. Часто обнаруживаются экстравазально лежащие эритроциты, гемосиде-рин и фиброз. При обследовании любого больного с СК рекомендуется установить стадию заболевания, про­ведя ряд исследований. 1. Полный врачебный осмотр (осмотреть слизистые оболочки полости рта и половых органов!). 2. Ультразвуковое исследование брюшной полости. 3. Гастродуоденоскопия и колоноскопия (обе процедуры обязательны при обнаружении очагов на слизистых оболочках). 4. Рентгенография грудной клетки (для исключения легочной СК).

Лечение

Если диагноз саркомы Капоши установлен у ВИЧ-инфицированного пациента, который еще не получал антиретровирусные препараты, необходимо начать АРТ Всем пациентам, получаю­щим АРТ, которая не обеспечивает полное подавление вирусной нагрузки, необходимо опти­мизировать схему АРТ. Необходимо прилагать все усилия, чтобы обеспечить непрерывность АРТ (Silverberg, 2007). При снижении вирусной нагрузки ВИЧ в плазме крови и с началом вос­становления иммунной системы во многих случаях очаги СК перестают расти или даже пол­ностью разрешаются без специфического лечения. В одном итальянском исследовании, вклю­чавшем (последовательно) 22 пациента с саркомой Капоши, ранее не получавших АРТ, общая частота клинического ответа саркомы Капоши на АРТ составила 91%: у 18 пациентов был до­стигнут полный клинический ответ (полное разрешение элементов СК), у двух пациентов — частичный ответ (частичное разрешение элементов СК), а еще у двух пациентов наблюдалось прогрессирование СК. Клинический ответ был стабильным у всех 18 пациентов (Cattelan, 2005). Клиницисты давно отмечали, что на фоне АРТ с ингибитором протеазы саркома Капоши часто проходит даже в отсутствие существенного восстановления иммунной системы. Этому наблю­дению найдено обоснование: установлено, что ИП индинавир и саквинавир оказывают прямое антипролиферативное действие (Sgadari, 2002). Однако конкретных рекомендаций по выбору схемы АРТ не существует, поскольку схемы с ННИОТ также эффективны в отношении регрес­сии очагов СК (Grabar, 2006; Martinez, 2006). АРТ как единственный метод лечения рекомендуется не всем пациентам. При быстро прогрес­сирующем или симптоматическом течении, а также при поражении внутренних органов, ре­комендуется сочетать АРТ с химиотерапией цитостатиками. Дальше приводится краткий обзор современных методов химиотерапии. Химиотерапия. Показаниями к проведению химиотерапии служат быстро прогрессирующее течение СК, поражение внутренних органов, лимфедема, персистирующие очаги СК на фоне АРТ и, в особенности, развитие СК на фоне ВСВИС.

Пегилированный липосомальный док-сорубицина гидрохлорид (Келикс®) в дозе 20 мг/м2 поверхности тела служит препаратом выбора (Di Trolio, 2006). Он заменил устаревшие схемы лечения, в том числе схему ABV (комбинацию адриамицина, блеомицина и винкристина. При применении препарата Келикс® стало возмож­ным достичь полной ремиссии в 80% случаев (Lichterfeld, 2005).

Инфузии препарата в течение 30—60 минут каждые 2—3 недели можно проводить амбулаторно. Препарат обычно хорошо пе­реносится. В назначении противорвотных препаратов необходимости не возникает.

Обычно для достижения хорошего клинического ответа достаточно 6—8 введений препарата (циклов). Рецидивы при терапии Келиксом® возникают редко и, если возникают, то в течение первого года (Martin Carbonero, 2008). Необходимо помнить о токсическом действии доксорубицина на костный мозг и сердце.

Хотя кардиотоксичность наблюдается редко и возникает только при кумулятивных дозах выше 450 мг, рекомендуется выполнить эхокардиографию (фракция вы­броса? ) перед началом лечения и контрольную ЭХО-КГ через 6 циклов химиотерапии. Еще один важный побочный эффект Келикса® — ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ), при котором на кистях и стопах появляется болезненная эритема (Lorusso, 2007).

Частота воз­никновения ЛПЭ выше при применении Келикса®, чем при применении обычного доксору-бицина. Помимо доксорубицина при саркоме Капоши также эффективен паклитаксел (Таксол®) (Tulpule, 2002; Dhillon, 2005; Stebbing, 2006). Однако паклитаксел токсичнее для костного мозга и почти всегда вызывает полную алопецию (выпадение волос), часто уже после первого введе­ния (необходимо предупреждать об этом пациентов!

). Паклитаксел следует назначать только в случаях, когда наблюдается прогрессирование очагов СК на фоне лечения Келиксом® или в случаях, когда Келикс® недоступен. В нескольких неконтролируемых исследованиях была уста­новлена также эффективность доцетаксела (Таксотера®) (Autier, 2005; Lim, 2005). Необходимо отметить, что таксаны могут вступать в значимые лекарственные взаимодействия с антиретро-вирусными препаратами (Bundow, 2004).

Кроме таксанов, для лечения рефрактерной к доксорубицину СК могут применяться этопозид внутрь (Evans, 2002), иринотекан (Vaccher, 2005) и химиотерапевтическая схема ABV, которая уже упоминалась раньше. Иммунотерапия. Приемлемая частота ремиссий достигалась также при лечении интерферонами. Однако при лечении интерферонами частота клинических ответов, по-видимому, все-таки не­сколько ниже, чем при применении пегилированного липосомального доксорубицина (Kreuter, 2005).

Механизм действия интерферонов при СК до конца неясен. Помимо иммуномодули-рующего действия, интерфероны, возможно, индуцируют апоптоз в клетках СК. Важно отме­тить, что эффективность зависит от иммунного статуса.

У пациентов с количеством лимфоци­тов CD4 >400 мкл-1 частота ремиссий на фоне интерферонотерапии превышает 45%, в то время как у пациентов с количеством лимфоцитов CD4

Однако в силу выраженного побочного действия высокие дозы (до 30 млн МЕ/сут) используют редко. Как правило, интерфероны назначают в дозе 3—6 млн МЕ/сут подкожно. С наступлением ремиссии (прекращение роста опухолевых узлов, уплощение узлов, исчезновение пурпурной окраски очагов, изменение цвета на коричневатый) интерфероны начинают вводить 3 раза в неделю.

Ожидать полной ремиссии следует не ранее, чем через 6—8 недель лечения (за­частую она наступает гораздо позже). Пока нет достаточного количества данных по примене­нию пегилированного интерферона для лечения СК у ВИЧ-инфицированных. Пегилирован-ный интерферон успешно применялся для лечения классического варианта СК (Thoma-Greber, 2002) в дозе 50 мкг один раз в неделю подкожно.

Необходимы дальнейшие исследования для того, чтобы установить оптимальный режим применения пегилированного интерферона у ВИЧ-инфицированных (возможно, потребуется увеличение дозы или укорочение интервалов между введениями). Уже было опубликовано несколько вдохновляющих сообщений об успеш­ном опыте применения пегилированного интерферона у больных СПИДом (Van der Ende, 2007; Ueno, 2007; Di Lorenzo, 2008). Местное лечение. Преимуществами являются хорошая переносимость и меньшая стоимость.

ВТаблица 12.1. Специфическая терапия саркомы Капоши при неэффективности АРТ ПрепаратДозаПримечаниеПегилированный липосомальный доксору-бицин (Келикс®)20 мг/м2 внутривенно каждые 2 неделиПрепарат выбора. Побочные эффекты: выраженное угнетение кроветворения, кардиотоксичность, ла-донно-подошвенная эритродизестезия.Интерферон-альфа 2a (Роферон®)3-6 млн МЕ подкожно или внутримышечно 3 раза в неделюВыраженные побочные эффекты, уступает по эффек­тивности доксорубицину. Применять только при коли­честве лимфоцитов CD4 >200 мкл-1 и при ограничен­ной форме заболевания.Пегилированный интерферон-альфа 2b (Пегинтрон®)50 мкг подкожно 1 раз в неделюПереносимость лучше, чем у обычных препаратов ин-терферона-альфа (2a, 2b), однако нет данных о приме­нении у больных СПИДом. Это применение за рамками официально одобренных показаний!Паклитаксел (Таксол®)100 мг/м2 внутривенно каждые 2 недели или 135 мг/м2 внутри­венно каждые 3 неделиВыраженная нейтропения, периферическая нейропа-тия, аллергические реакции, алопеция. Это применение за рамками официально одобренных показаний! Могут быть лекарственные взаимодей­ствия с антиретровирусными препаратами. зависимости от размера и локализации очагов применяют маскировку средствами декоратив­ной косметики, криохирургию, введение в очаги СК производных алкалоидов барвинка, блео-мицина или интерферонов, лучевую терапию мягким рентгеновским излучением, лучевую те­рапию пучком ускоренных электронов, фракционированную лучевую терапию с использованием кобальта-60, имиквимод (Celestin Schartz, 2008). Для лечения лимфедемы при399 СК очень важно ношение компрессионного белья (эластичных чулков) (Brambilla 2006). Саркома Капоши крайне чувствительна к облучению (Becker, 2006). Кожные элементы в виде пятен и бляшек прекрасно поддаются лучевой терапии в суточной дозе 4—5 Гр (общая доза 20— 30 Гр, разделить на 3 раза в неделю) мягким рентгеновскими излучением. Поскольку СК представляет собой многоочаговое системное заболевание, хирургические вме­шательства ограничены диагностической эксцизионной биопсией и паллиативным удалением мелких образований для устранения косметических дефектов. Поскольку поражение зачастую распространяется глубоко в окружающие ткани, что внешне бывает незаметно, местная травма часто провоцирует появление новых очагов (феномен Кебнера), и после иссечения одного очага следует ожидать появления новых — в том же месте или поблизости. Предотвратить подобные рецидивы помогает лучевая терапия: чтобы охватить опухолевые клетки, распространяющиеся по сосудистому руслу, зона облучения должна выходить за края опухоли на 0,5—1,0 см. Подходы к лечению саркомы Капоши. С учетом патогенеза СК для ее лечения были предложены новые препараты, в том числе противовирусные средства, цитокины и ингибиторы ангиоге-неза. Валганцикловир — многообещающий препарат, поскольку он существенно подавляет ре­пликацию ВГЧ-8. Это было недавно установлено в рандомизированном исследовании (Cas­per, 2008).

Валганцикловир лучше переносится, чем фоскарнет, возможность применения которого рассматривалась в 1990-х годах. Однако на сегодняшний день нет опубликованных данных по клинической эффективности валганцикловира при лечении СК у больных СПИ­Дом. Интерлейкин-12 — высокая частота клинического ответа в исследованиях II фазы, в которых этот цитокин применялся в комбинации с липосомальным доксорубицином (Little, 2007).

Рандомизированных исследований не проводилось. Сиролимус (и эверолимус) — новые иммунодепрессанты, применяющиеся в транспланто­логии. Хорошие клинические результаты в неконтролируемых исследованиях при примене­нии для лечения СК у ВИЧ-отрицательных пациентов после пересадки почки (Stallone, 2005; Campistol, 2007).

Предполагается, что эти препараты подавляют ангиогенез в опухолевых узлах, блокируя продукцию фактора роста эндотелия сосудов. Иматиниб (Гливек®) — предполагается, что активация тромбоцитарного фактора роста (platelet-derived growth factor, PDGF) и рецепторов c-kit играет важную роль в процессе роста очагов СК у больных СПИДом. Применение иматиниба мезилата, блокатора рецепторов к тромбоцитарному фактору роста/c-kit, вызвало клиническую и гистологическую регрессию кожных очагов СК у 5 из 10 пациентов через 4 недели лечения (Koon, 2005).

Сорафениб (Нексавар®) — пероральный блокатор Raf-киназы, одобренный для лечения поздних стадий рака почки. Отдельные случаи применения при СК (Ardavanis, 2008). Гото­вятся исследования I фазы.

Матриксные металлопротеиназы (ММП) играют роль в метастазировании опухолей; их экс­прессия клетками саркомы Капоши в значительной степени повышена. В исследовании II фазы была продемонстрирована эффективность ингибиторов ММП при выраженных про­явлениях саркомы Капоши (Dezube, 2006). Однако частота клинического ответа на терапию была достаточно умеренной — всего 41%.

Наиболее частыми побочными эффектами были реакции фоточувствительности и сыпь. Ретиноиды (третиноин, изотретиноин, ацитреин) могут подавлять пролиферацию опухоле­вых клеток СК. Было проведено много исследований с разными производными ретиноевой кислоты (Corbeil, 1994; Duvic, 2000; Bodsworth, 2001; Bernstein, 2002; Aboulafia, 2003).

Однако их эффективность невысока. Поэтому процедура одобрения этих препаратов для лечения СК будет сложной. И402