Система hla и иммунный ответ на вич

Лимфоциты CD8 распознают «свой» антиген (пептидный фрагмент) в комплексе с молекулами HLA класса I на поверхности антигенпредставляющей клетки, а лимфоциты CD4 — в ком­плексе с молекулами HLA класса II. Таким образом, формирование специфического иммунного ответа на ВИЧ-1 зависит от индивидуального набора антигенов HLA. На антигенпредставляющих клетках пептиды ВИЧ могут по-разному связываться с молекулами HLA класса I. В результате активация лимфоцитов CD8 может быть достаточной, недостаточ­ной или вообще не произойти.

В крупных когортных исследованиях были предприняты по- пытки найти зависимость между характером естественного течения ВИЧ-1-инфекции (быстрое или медленное прогрессирование) и определенными антигенами HLA. Связь между наличием определенных антигенов HLA и благоприятным течением инфекции прослеживалась примерно у 40% ВИЧ-1-инфицированных с длительным непрогрессирующим течением инфекции. Про-тективным фактором от прогрессирования ВИЧ признана гомозиготность по HLA-Bw4.

У ге-терозигот по локусам HLA класса I иммунодефицит развивается медленнее, чем у гомозигот (Carrington, 1999). Первое исследование Kaslow в 1996 г. показало, что у носителей HLA-B14, B27, B51, B57 и C8 инфекция прогрессирует медленнее, а у носителей HLA-A23, B37 и B49 им­мунодефицит развивается быстро (Kaslow, 1996).

У всех ВИЧ-1-инфицированных с HLA-B35 стадия СПИДа наступала через 8 лет после заражения. Результаты недавних исследований по­казали, что у половых партнеров, «не совпадающих» по HLA класса I, риск заражения ВИЧ при гетеросексуальных контактах ниже (Lockett, 2001). Исследования In vitro Обнаружили у носителей HLA-B57 специфичные к пептидам ВИЧ-1 ЦТЛ с ограниченной по HLA-B57 цитотоксичностью.

Однако вполне возможно, что протективный эффект некоторых аллелей HLA или пептидов ВИЧ, определяющих ограниченную по HLA ци-тотоксичность, не обязательно найдет применение в создании профилактических вакцин. Kaul и соавт. обнаружили, что лимфоциты CD8 контактировавших с ВИЧ-1, но не заразившихся аф­риканок и лимфоциты CD8 ВИЧ-инфицированных африканок распознавали разные эпитопы ВИЧ-1 (Kaul, 2001).

Это свидетельствует о том, что эпитопы, на которые направлено действие иммунной системы во время борьбы с инфекцией, и эпитопы, необходимые для защиты от ин­фекции, могут не совпадать. Кроме того, индивидуальный набор антигенов HLA может влиять на приобретенный (адаптивный) иммунный ответ и развитие мутаций вируса, направленных на защиту от иммунной системы (Friedrich, 2004; Leslie, 2004). ЦТЛ, выделенные от пациентов с HLA B57 и B58, могут привести к формированию у вируса определенных мутаций в гене gag, позволяющих вирусу уклоняться от атаки ЦТЛ, однако эти мутации снижают репликативную способность вируса и в результате вирусная нагрузка снижается (Goepfert, 2008).

Если такой штамм вируса будет передан человеку с другим набором антигенов HLA, то при отсутствии се­лективного воздействия иммунной системы, обусловленного ЦТЛ, вирус может мутировать об­ратно до исходного генотипа с восстановлением полноценной способности к репликации. Антигены HLA класса II играют ключевую роль в формировании ВИЧ-1-специфического кле­точного иммунного ответа, опосредованного лимфоцитами CD4. Rosenberg в 1997 г.

впервые обнаружил у лиц с длительным непрогрессирующим течением инфекции ВИЧ-1-специфичные лимфоциты CD4, способные к пролиферации в ответ на антигены ВИЧ. Зависимость характера течения ВИЧ-инфекции от присутствия определенных аллелей HLA класса II изучена в мень­шей степени. В когортных исследованиях с участием перинатально инфицированных детей и ВИЧ-инфицированных взрослых протективный эффект обнаружен у HLA-DR13 (Keet, 1999). Рецепторы KIR (killer cell immunoglobulin like receptors [рецепторы клеток-киллеров, содержа­щие иммуноглобулиноподобные домены]) представляют собой лиганды, которые связываются с антигенами HLA класса I и, действуя либо как ингибиторы, либо как активаторы, регулируют активацию NK-клеток.

Обнаружены зависимости между наличием полиморфизмов генов KIR и медленным или быстрым прогрессированием ВИЧ-инфекции, особенно, если в анализ включали известные полиморфизмы HLA класса I (Fauci, 2005). Во время ВИЧ-1-инфекции может наблюдаться не только количественное уменьшение НК-клеток, но и снижение их ци-толитической активности. Предварительные результаты исследований позволяют предполо­жить, что при низком количестве НК-клеток ускоряется прогрессировать болезни.

В заключение следует сказать, что на сегодняшний день выявлены различные генетические по­лиморфизмы, оказывающие определенное влияние на течение ВИЧ-инфекции. Однако пока нет оснований для того, чтобы рекомендовать проведение генетических исследований всем ВИЧ-1-инфицированным или опираться на результаты генетических анализов при выборе так­тики лечения.