Системные неходжкинские лимфомы (нхл)

Тесная связь между системными НХЛ и СПИДом известна уже давно — первые случаи были описаны уже через год после первого клинического описания СПИДа и еще до того, как был открыт ВИЧ (Ziegler, 1982). С 1985 года НХЛ высокой степени злокачественности включены в число СПИД-индикаторных заболеваний. Более 90% ВИЧ-ассоциированных НХЛ являются B-клеточными. Почти всегда они характе­ризуются высокой степенью злокачественности.

Преобладают два основных гистологических типа; по классификации ВОЗ это лимфома Беркитта, на которую приходится 30—40% случаев, и диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома, на которую приходится 40—60% случаев. Однако относительно большую долю ВИЧ-ассоциированных лимфом (до 30%) не удается клас­сифицировать даже в специализированных лабораториях. Небольшая часть НХЛ (1—3%) при­ходится на первичную лимфому серозных полостей тела (первичную выпотную лимфому), ко­торая рассматривается отдельно (см.

ниже). До наступления эпохи ВААРТ прогноз у больных с НХЛ был плохим; продолжительность жизни составляла от 6 до 9 месяцев (Levine, 2000). С появлением комбинированной антирет-ровирусной терапии ситуация резко изменилась (Hoffmann, 2003).

Тем не менее, недавно про­веденный анализ данных Объединенного когортного исследования антиретровирусной терапии (ART Collaboration Cohort), цель которого состояла в том, чтобы сравнить влияние разных СПИД-индикаторных заболеваний, развивающихся на фоне АРТ, на смертность больных, по­казал, что НХЛ сопровождается самым высоким относительным риском смерти (по сравнению с другими СПИД-индикаторными заболеваниями). Меняется ли клинико-гистологический спектр подтипов лимфом, пока неясно. Представляется вероятным увеличение относительной доли лимфомы Беркитта.

Профилактика, ранее выявление

По-видимому, от развития лимфом лучше всего защищает АРТ. АРТ не только улучшает им­мунный статус, но и уменьшает хроническую стимуляцию В-клеток, которая также служит фак­тором риска возникновения лимфомы (Grulich, 2008). Необходимо добиваться максимального снижения вирусной нагрузки, поскольку кумулятивная виремия ВИЧ служит независимым и стойким прогностическим фактором риска развития СПИД-индикаторной лимфомы у паци­ентов, получающих АРТ (Zoufaly, 2008). За исключением АРТ, пока не получено данных, доказывающих эффективность какого-либо метода профилактики или метода ранней диагностики злокачественных лимфом (например, регулярных ультразвуковых исследований и т. д.). Было проведено множество исследований, в которых пытались выявить факторы (так называе­мых «биомаркеры»), предшествующие развитию лимфомы у больных СПИДом. Например, было показано, что прогностическими факторами риска развития НХЛ могут служить уровни сывороточных глобулинов (Grulich, 2000), интерлейкина-6 (Breen, 2003), растворимых (сво­бодных) рецепторов CD44 или CD30 (Breen, 2005 и 2006), активность цитидин-дезаминазы, индуцируемой активацией (Epeldegui, 2007), а также уровень свободных легких цепей имму­ноглобулинов (Landgren, 2009). Все эти маркеры активации были существенно повышены у больных СПИДом, у которых развивалась НХЛ, по сравнению с группой больных СПИДом без НХЛ и группой здоровых лиц. Эти наблюдения позволяют глубже понять патогенез лимфом у ВИЧ-инфицированных. Однако эти исследования пока не включены в стандарт обследования всех пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Клинические проявления

Основной симптом — увеличение лимфоузлов. Лимфомы представляют собой плотные, непо­движные или малоподвижные безболезненные образования. К моменту установления диагноза у многих больных имеется уже поздняя стадия лимфомы. Почти всегда ставится III—IV стадия по Энн-Арборской классификации; в большинстве случаев (60—80%) обнаруживаются B-симп- томы — лихорадка, ночные поты и потеря веса. Нередко наблюдаются астения, выраженное недомогание и быстрое ухудшение физического состояния. Часто имеются экстранодальные очаги, иногда очень большие. В нашей когорте из 203 больных хотя бы один экстранодальный очаг был обнаружен у 81% больных (Hoffmann, 2003). Образование очагов возможно в любых органах— глазнице, яичках, сердце, молочных железах, мочевом пузыре, почках, мышцах, ко­стях и т. д. Однако чаще всего очаги обнаруживаются в ЖКТ, печени и костном мозге. Возможно также вторичное поражение ЦНС. При наличии экстранодальных очагов симптоматика зави­сит от их локализации. Возможны боль в животе при гепатоспленомегалии, кровотечения или симптомы кишечной непроходимости при поражении кишечника, боль в костях при опухоле­вой инфильтрации скелета и головная боль при поражении головного мозга.

Диагностика

Необходимо быстро провести гистологическую диагностику. Если по результатам биопсии кост­ного мозга установить точный диагноз не удается, для исследования нужно взять удаленный целиком лимфоузел (например, шейный, подмышечный или паховый). Простая пункционная биопсия лимфоузла часто не позволяет получить достаточное количество ткани для гистоло­гического исследования. Гистологический материал необходимо отправлять на исследование только в специализированную патогистологическую лабораторию, имеющую большой опыт оценки морфологии лимфоузлов. Необходимо обсуждать каждый случай с патогистологом и принимать все меры предосторожности, чтобы избежать неверного диагноза. «Т-клеточная лимфома низкой или высокой степени злокачественности» у больного СПИДом — типичный, но в большинстве случаев неверный диагноз. Т-клеточные лимфомы у больных СПИДом воз­никают крайне редко. В большинстве случаев Т-клеточные инфильтраты являются маркерами нескольких инфекционных заболеваний, например, злокачественного течения сифилиса, но не лимфомы. Первичный патогистологический диагноз должен включать информацию о подтипе лимфомы (Беркитта?), о скорости пролиферации, а также о профиле экспрессии рецепторов CD клетками опухоли (обязательно проверять наличие рецепторов CD20, желательно — наличие рецепторов CD10, CD138, MUM-1), поскольку от этих факторов зависит выбор тактики лечения (см. ниже). У всех пациентов с предположительным диагнозом НХЛ необходимо определить стадию забо­левания по Энн-Арборской классификации (см. таблицы 13.2a и 13.2b).Таблица 13.2а. Обновленная Энн Арборская классификация для установления клинической стадии НХЛ. IПоражение лимфоузлов одной области (I) или одного экстралимфатического (экстранодального) органа или участка ткани (IE).IIПоражение двух или более лимфатических областей по одну сторону диафрагмы (II) или локализован­ное поражение одного экстралимфатического органа или участка ткани и их регионарных лимфоузлов с поражением или без поражения других лимфатических областей по ту же сторону диафрагмы (IIE).IIIПоражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы, которое может сочетаться с локализован­ным поражением одного экстралимфатического органа или ткани (III E), или с поражением селезенки (III S), с тем и другим (III E+S).IVДиффузное или диссеминированное (многофокусное) поражение одного или нескольких экстралимфати­ческих органов, с поражением или без поражения лимфатических узлов, или изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением отдельных (не регионарных) лимфоузлов.Таблица 13.26. Каждая стадия подразделяется на категории A и BAБессимптомное течениеBОбщие симптомы: а) необъяснимая потеря веса более чем на 10% за последние 6 месяцев, и/или б) необъяснимая персистирующая или рецидивирующая лихорадка > 38°C, и/или в) профузные ночные поты. Основные диагностические исследования для определения стадии заболевания включают рентгенографию грудной клетки, ультразвуковое исследование брюшной полости, КТ шеи, грудной клетки и живота, а также трепанобиопсию костного мозга (пункции костного мозга недостаточно!). Помимо определения иммунного статуса и вирусной нагрузки, минимальное лабораторное обследование должно включать клинический анализ крови с определением СОЭ, уровни C-реактивного белка и мочевой кислоты, активность ЛДГ, биохимические показатели функции почек и печени, электролиты. Также очень важно провести ЭКГ и ЭХО-КГ до начала терапии, поскольку в ином случае невозможно будет оценивать кардиотоксическое действие химиотерапии (антрациклинами) в динамике. Перед началом лечения блеомицином следует провести исследование функции внешнего дыхания. После двух циклов химиотерапии проводят повторное обследование для оценки стадии опухоли и эффективности лечения. В этом случае стадию определяют исходя из первоначальной лока­лизации лимфомы. После завершения протокола химиотерапии необходимо провести полное обследование с трепанобиопсией костного мозга (если он был поражен изначально) и полной КТ. При полной ремиссии обследование рекомендуется в первое время делать каждые 3 месяца. Через год интервалы можно продлить до 6 месяцев, а через 2 года — до 12 месяцев. Рецидивы после ремиссии длительностью более трех лет встречаются редко. На поздних стадиях болезни (стадии III-IV по Энн-Арборской классификации) и, в особенно­сти, при поражении ЛОР-органов перед началом системной химиотерапии необходимо прове­сти люмбальную пункцию, чтобы исключить поражение мозг