Сопутствующий гепатит в

Среди патогенных для человека микроорганизмов вирус гепатита B (ВГВ) — один из самых рас­пространенных во всем мире. До 95% всех ВИЧ-инфицированных заражены также вирусом ге­патита B, причем 10—15% из них страдают хроническим гепатитом B. Эти цифры колеблются в зависимости от места жительства ВИЧ-инфицированных и принадлежности их к группам риска. По оценкам, в США насчитывается примерно 100 000 ВИЧ-инфицированных с хрони­ческим гепатитом B. Наиболее часто заражение гепатитом B происходит половым путем. Ве­роятность передачи вируса гепатита В через кровь выше, чем вероятность передачи ВИЧ: после укола инфицированной иглой заражение гепатитом B происходит в 30% случаев (для вируса гепатита C этот показатель составляет

ВИЧ и вирус гепатита B имеют много общего, несмотря на то, что геном последнего представ­лен кольцевой ДНК. Вирус гепатита В — один из нескольких известных вирусов, которые не относятся к ретровирусам, но тем не менее используют обратную транскрипцию в процессе ре­пликации. Поэтому НИОТ подавляют репликацию вируса гепатита В. Вирус проникает в клетку путем эндоцитоза после связывания с неизвестным рецептором. Вирусная ДНК обнаружива­ется в ядре клетки вскоре после проникновения в нее вируса. В ядре происходит транскрипция РНК на встроенной в геном клетки вирусной ДНК; этот процесс осуществляется собственными ферментами зараженной клетки. Первоначально частично двухцепочечная ДНК вируса достраивается до полностью двухцепо-чечной и превращается в ковалентно-замкнутую кольцевую молекулу, которая служит основой для транскрипции мРНК. Вирус гепатита В реплицируется в основном в гепатоцитах. Вообще говоря, цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) способны полностью устранить ВГВ из орга­низма, либо убивая инфицированные клетки, либо продуцируя противовирусные цитокины, способные «изгнать» вирус гепатита В из живых гепатоцитов. Однако у пациентов с ВИЧ-ин­фекцией вышеописанный иммунный ответ нарушен. Диагностика гепатита B на фоне ВИЧ-инфекции проводится так же, как у не инфицированных ВИЧ больных. В таблице 18.2.1 представлена интерпретация результатов серологических ис­следований. У ВИЧ-инфицированных диагностику гепатита B начинают с определения HBsAg и антител к HBsAg и HBcAg.

При выявлении HBsAg проводят исследования на HBeAg, антитела к HBeAg и ДНК вируса гепатита B. Возможность «скрытого» течения гепатита B, при котором вирус «ускользает» от иммунного ответа, спорна. Речь идет о случаях, когда у обследуемого в крови обнаруживают ДНК вируса гепатита B, а HBsAg при этом отсутствует. В ходе исследова­ний последних лет не было найдено доказательств существования такого варианта инфекции, поэтому его распространенность и влияние на течение ВИЧ-инфекции неизвестны. Больным хроническим гепатитом B в рамках скринингового обследования на печеночнокле-точный рак каждые 6—12 месяцев необходимо определять уровень альфа-фетопротеина в крови и выполнять ультразвуковое исследование печени. Такой тактики следует придерживаться не­зависимо от того, имеется у больного цирроз печени или нет, поскольку в 10—30% случаев пече-ночноклеточный рак развивается без предшествующего цирроза. Пациентов с хроническим ге­патитом В необходимо также обследовать на наличие гепатита D. Таблица 18.2.1. Интерпретация результатов серологических исследований на гепатит B ИнтерпретацияHBsAgАнтитела к HBsAgАнтитела к HBcAgHBeAgАнтитела к HBeAgДНК вируса гепатита BОтсутствие контакта с ВГВ------Острый гепатит B+-+ (IgM)+-+Перенесенный гепатит B с развитием иммунитета-++ (IgG)-+-Хронический гепатит B+-+ (IgG)+-+Скрытый гепатит B1--+ (IgG)--+Инфекция pre-core мутантным штаммом2+-+ (IgG)-++Носительство+-+ (IgG)-+-Иммунитет после вакцинации-+---- Существование скрытого гепатита B оспаривается (см. текст). Мутантные штаммы, у которых блокирована продукция HBeAgТечение гепатита B на фоне ВИЧ-инфекции ВИЧ-инфекция неблагоприятно влияет на течение гепатита В. Смертность от печеночных осложнений у ВИЧ-инфицированных с гепатитом В в 15 раз выше, чем у ВИЧ-отрицательных больных с гепатитом В, при этом она резко возросла с появлением АРТ. Кроме того, ВИЧ-ин­фекция ускоряет прогрессирование гепатита В и повышает риск развития цирроза печени. Од­нако, несмотря на то, что гепатит B на фоне ВИЧ-инфекции в целом протекает тяжелее, первое время его клиническое течение обычно более благоприятно, несмотря на повышенную репли­кацию вируса гепатита B. Этот на первый взгляд противоречивый факт объясняется наруше­нием клеточного иммунитета, что, с одной стороны, способствует повышению репликации воз­будителя, а с другой — уменьшает повреждение гепатоцитов иммунными клетками. Поэтому у многих больных с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ активность печеночных трансаминаз лишь незначительно повышена. Напротив, концентрация ДНК вируса гепатита B в крови, ко­торая отражает интенсивность репликации возбудителя, у таких пациентов выше, чем у боль­ных с нормальным иммунитетом. Соответственно, несмотря на менее выраженный воспали­тельный компонент, фиброз и цирроз печени у ВИЧ-инфицированных развиваются чаще.

Этот феномен наблюдается и у других категорий пациентов с иммунодефицитом, например, у лиц с пересаженными органами. Существует прямая связь между степенью угнетения иммунитета и интенсивностью реплика­ции вируса гепатита B: у практически излечившихся от гепатита В пациентов (о чем свидетель­ствуют наличие в крови антител к HBeAg и HBsAg и отсутствие вирусной ДНК) прогрессиро­вание иммунодефицита может привести к реактивации гепатита B. Примечательно, что описано также несколько случаев реактивации гепатита В на фоне восстановления иммунной системы после начала АРТ. Наличие гепатита В, по-видимому, существенно не влияет на течение ВИЧ-инфекции. Однако риск связанной с антиретровирусными препаратами гепатотоксичности возрастает примерно втрое. Изменится ли прогноз для больных сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ на фоне приме­нения АРТ и препаратов, обладающих активностью против гепатита В, еще предстоит вы­яснить. По данным некоторых исследований, эффективное лечение гепатита В приводит к уменьшению показателей смертности, связанной с гепатитом В (например, французское ко-гортное исследование GERMIVIC). Профилактика Все ВИЧ-инфицированные, у которых серологические маркеры гепатита B отсутствуют, должны быть вакцинированы. Однако вследствие иммунодефицита вакцина может оказаться недостаточно эффективной. Если при нормальном иммунитете первичный иммунный ответ на вакцину отсутствует у 2,5% вакцинируемых, то среди ВИЧ-инфицированных — примерно у 30%. Отсутствие иммунного ответа на вакцину особенно характерно для больных с количеством лимфоцитов CD4 менее 500 мкл-1: частота иммунного ответа среди них составляет всего лишь 33%. Поэтому вакцинация по обычной схеме (20 мкг; 0, 1 и 12-й месяцы) возможна только при количестве лимфоцитов CD4 >500 мкл-1. Больным с количеством лимфоцитов CD4 устимость пользования общими иглами и так далее). Кроме того, сле­дует рассказать им также о факторах, усугубляющих поражение печени — алкоголе, курении (не доказано), фитопрепаратах, многие из которых токсичны для печени. Применять лекарст­венные средства, обладающие гепатотоксическим действием (например, противотуберкулезные препараты), следует с большой осторожностью. Новорожденным, чьи матери страдают хроническим гепатитом B, вводят иммуноглобулин про­тив гепатита B и проводят вакцинацию против гепатита В.

Лечение

Лечение хронического гепатита B у ВИЧ-инфицированных представляет собой сложную задачу, поскольку проводится в условиях иммунодефицита. Добиться появления протективных антител к HBsAg и исчезновения из крови HBsAg очень трудно. Более достижимые цели лечения — се-роконверсия по HBeAg (исчезновение HBeAg и появление антител к нему), исчезновение из крови вирусной ДНК, нормализация активности трансаминаз и профилактика развития пече-ночноклеточного рака. Кроме того, лечение гепатита B позволяет уменьшить риск дальнейшего распространения инфекции и, возможно, риск гепатотоксического действия антиретровирус-ных препаратов. Как уже упоминалось, показатели связанной с гепатитом В смертности на фоне лечения, по-видимому, также снижаются. Препараты, обладающие активностью против вируса гепатита B Для лечения гепатита В могут применяться нуклеозидные аналоги, нуклеотидные аналоги и интерферон (см. таблицу 18.2.2). Поскольку некоторые НИОТ обладают активностью не только против ВГВ, но и против ВИЧ, эти НИОТ обычно включаются в состав схемы АРТ, если паци­енту показана антиретровирусная терапия. Препараты, обладающие активностью против ВИЧ и ВГВ — ламивудин, эмтрицитабин, тенофовир и энтекавир. Препараты, обладающие актив­ностью только против вируса гепатита В — адефовир и телбивудин. Однако описание первого случая применения этого препарата у пациента с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ наводитна мысль о том, что этот препарат, возможно, также обладает активностью против ВИЧ (Low, 2009). Насколько справедливы выводы, сделанные в этой публикации, пока неясно, поскольку в исследованиях In vitro У этого препарата не было обнаружено активности против ВИЧ (Avila, 2009). Интерферонотерапия, являющаяся стандартом при лечении моноинфекции гепатита В, не играет существенной роли при лечении пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ. По антиретровирусной активности препараты можно расположить следующим образом: энте-кавир > телбивудин > тенофовир > ламивудин > адефовир > эмтрицитабин. Энтекавир спосо­бен снизить вирусную нагрузку ВГВ на 7 lg (в 10 млн раз), тенофовир — на 6 lg (в 1 млн раз), ла­мивудин — на 5 lg (в 100 000 раз), а эмтрицитабин — на 3 lg (в 1000 раз).

Однако эти различия пока не учитывались при составлении рекомендаций по лечению гепатита В, поскольку их кли­ническое значение пока не установлено. Большую тревогу вызывает возможность развития у ВГВ резистентности к препаратам, обла­дающим активностью против ВИЧ. При монотерапии ламивудином появлялись штаммы с му­тацией резистентности в YMDD-локусе гена полимеразы ВГВ (эта мутация, так же, как и му­тация на участке pre-core, сопровождается прекращением продукции HBeAg).

По данным литературы, резистентные мутантные штаммы появляются не менее чем у 20% больных еже­годно. Существует перекрестная резистентность между ламивудином, эмтрицитабином, энте-кавиром и телбивудином. Ее можно преодолеть по меньшей мере частично путем увеличения дозы препаратов (например, энтекавир следует назначать в большей дозе после лечения лами-вудином).

В развитии резистентности к нуклеотидным аналогам тенофовиру и адефовиру за­действованы разные механизмы, поэтому тенофовир, по-видимому, остается активным даже после лечения адефовиром. Логично было бы предположить, что комбинация двух препаратов, обладающих активностью против ВГВ, будет оказывать более мощное противовирусное действие и позволит отсрочить селективный отбор резистентных штаммов. В маленьких когортных исследованиях, в которых применяется комбинация нуклеотидного и нуклеозидного аналога, до сих пор не было обна­ружено ни одного случая формирования резистентности ВГВ.

Однако пока нет «формального» доказательства большей эффективности комбинированной терапии. В свете урока, преподне­сенного нам антиретровирусной терапией, представляется целесообразным применение не менее двух препаратов. Оптимальная продолжительность курса лечения ВГВ не установлена.

Поскольку полная эли­минация вируса крайне маловероятна, возможно, требуется обеспечить длительное подавление репликации вируса, как и при ВИЧ-инфекции. Ну а поскольку пациент с сочетанной инфек­цией ВИЧ и ВГС в любом случае нуждается в длительном приеме АРТ, препараты против вируса гепатита В включаются в схему АРТ. Таблица 18.2.2. Препараты, которые могут применяться для лечения хронического гепатита В у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ ПрепаратДозаПродолжительность леченияАдефовир10 мг1 раз в сутки6 месяцев после сероконверсииЭмтрицитабин200 мг 1 раз в сутки6 месяцев после сероконверсииЭнтекавир0,5 мг (ранее не получавшим 3TC) 1,0 мг (ранее получавшим 3TC)6 месяцев после сероконверсииЛамивудин300 мг 1 раз в сутки6 месяцев после сероконверсииТелбивудин600 мг 1 раз в сутки6 месяцев после сероконверсииТенофовир300 мг 1 раз в сутки6 месяцев после сероконверсииИнтерферон-альфа5 МЕ в сутки или 10 МЕ 3 дня в неделю4-6 месяцев у HBeAg(+) пациентов 12 месяцев у HBeAg(-) пациентовПегилированный интерферонПегасис® 180 мкг один раз в неделю ПегИнтрон® 1,5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделюДля лечения гепатита у пациентов с моно­инфекцией ВГВ одобрен только Пегасис® Продолжительность курса лечения составляет 12 месяцев После отмены препаратов, обладающих активностью против ВИЧ, может развиваться клини­чески активный гепатит. Описаны даже редкие случаи фульминантной печеночной недоста­точности. Поэтому у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ любое прерывание лече­ния представляет опасность и должно быть тщательным образом обдумано. В случае развития резистентности ВГВ лечение можно безопасно прекратить — в этом случае риска клинического ухудшения гепатита нет. У пациентов с почечной недостаточностью необходимо корректировать дозы всех нуклеозид-ных и нуклеотидных аналогов. Интерферон, возможно, является препаратом выбора при лечении определенной категории пациентов. Они не получают АРТ и у них есть благоприятные прогностические маркеры, ука­зывающие на высокую вероятность ответа на терапию интерфероном: высокие показатели ко­личества лимфоцитов CD4, HBeAg(+), повышенная активность АЛТ и низкий уровень ДНК ВГВ. Однако применение интерферона ограничивается его побочными эффектами. Интерфе­рон противопоказан пациентам с декомпенсированным циррозом печени. Его следует крайне осторожно назначать пациентам с выраженными функциональными и гистологическими из­менениями в печени. Наконец, некоторым больных с циррозом и (или) печеночноклеточным раком можно выполнить трансплантацию печени.

Практические рекомендации по лечению

Ввиду быстрого прогрессирования гепатита и более высокой смертности при сочетанной ин­фекции ВИЧ и ВГС, необходимо относиться к каждому пациенту с сочетанной инфекцией как к потенциальному кандидату на лечение гепатита В и тщательно анализировать все подходящие ему методы лечения. Согласно текущим клиническим стандартам по лечению гепатита В (Al-berti, 2005; Soriano, 2005; Rockstroh, 2008), показаниями к лечению гепатита В служат: ДНК ВГВ >2000 МЕ/мл (1 МЕ/мл соответствует приблизительно 5 копиям/мл в зависимости от применяемого метода): существует прямая зависимость между вирусной нагрузкой и рис­ком прогрессирования изменений ткани печени до цирроза и печеночноклеточного рака. Поэтому уровень вирусной нагрузки ВГВ необходимо учитывать в первую очередь при при­нятии решения о начале лечения гепатита В. АЛТ постоянно превышает верхнюю границу нормы в 2 раза (чем выше активность АЛТ перед началом лечения, тем лучше ответ на интерферон и ламивудин). Биопсию печени в большинстве случаев выполнять необязательно. Можно оценить степень выраженности фиброза неинвазивными методами (например, при помощи аппарата Фибро-скан®, см. выше), которые в ближайшем будущем позволят отказаться от проведения биопсии у большинства пациентов. Биопсия печени наиболее показана пациентам с неактивным носи-тельством (HBsAg(+) при отсутствии других маркеров репликации). Для оценки выраженности фиброза печени существует несколько гистологических классифи­каций. В Европе наиболее часто применяется шкала гистологических изменений METAVIR. По шкале METAVIR выделяется 5 стадий фиброза (F0 = фиброз отсутствует, F1 = портальный фиброз без перегородок (септ), F2 = небольшие перегородки (септы), F3 = выраженные пере­городки (септы) без цирроза, F4 = цирроз). Активность гепатита оценивается по интенсивности некротически-воспалительных изменений (A0 = нет активности, A1 = минимальная актив­ность, A2 = умеренная активность, A3 = выраженная активность). Лечение рекомендуется про­водить при гистологических изменениях, соответствующих F2—F4; его можно отложить при гистологических изменениях, соответствующих F0—F1 (см. ниже). Рекомендации для разных клинических ситуаций различаются (см. рис. 18.2.1 и 18.2.2). Очень важно — нельзя подвергать риску эффективное лечение ВИЧ-инфекции. В связи с этим лами-вудин (3TC), эмтрицитабин (FTC) и тенофовир, обладающие активностью против ВИЧ и ВГС, должны комбинироваться с другими препаратами, эффективными против ВИЧ, чтобы пациент получал полноценную схему АРТ. С другой стороны, адефовир (и телбивудин, см. выше) не обладают активностью против ВИЧ и не должны рассматриваться как компоненты схемы АРТНа выбор терапии против гепатита В в первую очередь влияет наличие у пациента потребности в АРТ. Если пациент не нуждается в АРТ, лучше всего назначить препараты, не обладающие актив­ностью против ВИЧ (т. е., адефовир, телбивудин или интерферон; см. рис. 18.2.1). Ламиву-дин, эмтрицитабин и тенофовир в этом случае назначать нельзя. Если пациент получает АРТ или нуждается в начале АРТ ввиду низких показателей количе­ства лимфоцитов CD4, в схему АРТ необходимо включить препараты, обладающие актив­ностью как против ВИЧ, так и против ВГС (см. рис. 18.2.2). Ранее не получавшим АРТ па­циентам, начинающим антиретровирусное лечение, предпочтительнее назначить схему АРТ включающую комбинацию эмтрицитабина (или ламивудина) и тенофовира в качестве ба­зовой комбинации НИОТОтсутствуют показания к срочному началу ВААРТНизкий уровень ДНК ВГВ (2000 МЕ/мл)Активность АЛТ в нормеАктивность АЛТ повышенаЛечение не назначают Наблюдение (каждые 6-12 месяцев)Следить за АЛТ (каждые 3-12 месяцев) Желательна биопсия; лечение, если Metavir = A2 и(или) F2Пегинтерферон** Телбивудин*** Адефовир + телбивудин Ранее начало ВААРТ с TDF+3TC/FTC* 1 МЕ/мл соответствует приблизительно 5 копиям/мл в зависимости от применяемого метода ** Благоприятные прогностические факторы в отношении успешности лечения: HBeAg(+), генотип A, повышенная активность АЛТ и низкая концентрация ДНК ВГВ *** Если ДНК ВГВ продолжает определяться через 24 недели терапии, следует добавить адефовир. Рис. 18.2.1. Рекомендации по лечению пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГС, у которых нет показаний к проведению АРТ (Rockstroh, 2008; с изменениями).

Выявлены показания к срочному началу ВААРТ

Высокий уровень ДНК ВГВ (>20ОО МЕ/мл) Низкий (