Вич и иммунная система

Роль антигенпредставляющих клеток в патогенезе ВИЧ-инфекции

Дендритные клетки как антигенпредставляющие клетки К основным антигенпредставляющим клеткам иммунной системы относятся дендритные клетки (ДК), макрофаги и В-клетки. Дендритные клетки являются наиболее мощными индук­торами специфического иммунного ответа и играют главную роль в инициации первичных ан­тиген-специфических иммунных реакций. Предшественники дендритных клеток мигрируют из костного мозга в первичные лимфоидные органы и подслизистый слой кишечника, моче­половой и дыхательной систем. Они способны захватывать и перерабатывать растворимые ан­тигены и мигрировать во вторичные лимфоидные органы, где активируют антиген-специфи- ческие T-лимфоциты.

Поскольку дендритные клетки играют важную роль в адаптивном им­мунном ответе, в настоящее время изучаются возможности их применения для стимуляции об­разования ВИЧ-специфических Т-лимфоцитов или увеличения их количества. Дендритные клетки, полученные от ВИЧ-инфицированных, очищаются, инкубируются с инактивирован-ными (неинфекционными) вирионами ВИЧ и затем используются для вакцинации (Lu, 2004). Дендритные клетки — это гетерогенная популяция клеток с различными функциональными возможностями и экспрессируемыми фенотипическими маркерами в зависимости от микро­окружения и степени зрелости.

Незрелые дендритные клетки могут захватывать и перерабаты­вать чужеродные антигены, но их способность активировать T-лимфоциты слаба. Зрелые денд­ритные клетки, напротив, обладают в основном иммуностимулирующей активностью. У тканевых дендритных клеток и клеток Лангерганса (специализированных клеток кожи и сли­зистых) более незрелый фенотип, и они могут захватывать антигены.

После захвата антигена они мигрируют в лимфоидную ткань, где созревают. Взаимодействие вирусов с толл-подоб-ными рецепторами (toll-like receptors, TLR) плазмацитоидных дендритных клеток вызывает ин­тенсивную выработку интерферона альфа, обладающего противовирусной активностью. Так возникает связь между системами врожденного и приобретенного (адаптивного) иммунного ответа и, возможно, этот механизм играет определенную роль в патогенезе ВИЧ-инфекции (Mandl, 2008).

Для стимуляции лимфоцитов CD8 и образования антиген-специфических цитотоксических T-лимфоцитов (ЦТЛ) необходимо представление пептидного антигена в комплексе с HLA (MHC) класса I. Дендритные клетки могут инфицироваться вирусами, например вирусом гриппа. При этом в цитоплазме клетки наряду с клеточными белками синтезируются вирусные белки, которые расщепляются на пептиды и переносятся в цитозоль эндоплазматического ре-тикулума, где связываются с HLA (MHC) класса I.

Образовавшийся комплекс перемещается на поверхность дендритной клетки. Дендритная клетка также может забирать чужеродные ан­тигены с поверхности инфицированных клеток для последующего представления в комплексе с HLA (MHC) класса I (Maranon, 2004). Примечательно, что эффективность представления ви­русного антигена не зависит от того, заражена ли вирусом сама дендритная клетка.

Число комплексов специфический пептидный антиген — HLA (MHC) класса I обычно ограничено, и этот комплекс распознается лишь одним клоном T-лимфоцитов из 100 000 и более. Антигенраспознающие рецепторы T-лимфоцитов (TCR) обладают низкой аффинностью к антигену (не более 1 mM). Однако высокая плотность дополнительных стимулирующих мо­лекул на поверхности дендритных клеток позволяет усилить взаимодействие антигенраспо-знающих рецепторов с комплексами пептидный антиген — HLA (MHC) класса I и через акти­вацию сигнальной системы клетки инициировать пролиферацию (клональную экспансию) T-лимфоцитов.

Зараженные вирусом или опухолевые клетки зачастую не экспрессируют на своей поверхности дополнительных стимулирующих молекул и поэтому не способны вызывать клональную экспансию эффекторных клеток. Это лишний раз подчеркивает важность высо­коспециализированной системы антигенпредставляющих клеток (в том числе дендритных) для инициации T-клеточного ответа.