Вич-инфекция и туберкулез

ВИЧ-инфекция и туберкулез оказывают синергическое действие на иммунную систему чело­веческого организма. Действительно, ВИЧ-инфекция значительно снижает клеточно-опосре-дованный иммунитет, путем уменьшения количества лимфоцитов CD4. Нарушение иммунного ответа повышает восприимчивость организма к туберкулезной инфекции, что приводит к по­вышению количества случаев развития первичной туберкулезной инфекции и реактивации ла­тентного туберкулеза у ВИЧ-инфицированных. В свою очередь, туберкулез может способство­вать прогрессированию ВИЧ-инфекции, ускоряя репликацию ВИЧ и усиливая иммуносупрессивное действие ВИЧ.

Есть основания полагать, что туберкулез усиливает им­мунодефицит у пациентов с ВИЧ-инфекцией (Toossi, 2003). Заболеваемость первичным тубер­кулезом и частота реактивации латентного туберкулеза у ВИЧ-инфицированных выше, чем у не инфицированных ВИЧ (Havlir, 1999; Badri, 2001). С помощью генотипического анализа по­лиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ) было установлено, что у ВИЧ-инфи­цированных риск реактивации предыдущего эпизода инфекции, вызванной M. tuberculosis, В два раза выше.

Риск реактивации туберкулеза у ВИЧ-инфицированных выше при некоторых патофизиологических изменениях, например, при снижении количества лимфоцитов CD4. Кроме того, риск повышается, если продолжительность противотуберкулезной терапии пре­дыдущего обострения составила менее 9 месяцев. Однако самая важная причина повышения риска реактивации туберкулеза — недостаточная степень соблюдения ВИЧ-инфицированными режима приема противотуберкулезных препаратов (Bandera, 2001).

Повторные обострения туберкулеза после первичной инфекции возникают у 5—30% ВИЧ-1-инфицированных. Риск развития активного туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов с латентной туберкулезной инфекцией составляет приблизительно 8% в год. Для сравнения — у лиц, не инфицированных ВИЧ, риск заболеть туберкулезом на протяжении всей жизни со­ставляет 5—10%.

Даже при проведении адекватной противотуберкулезной терапии частота осложнений и смертность от туберкулеза у ВИЧ-инфицированных выше, чем у не инфициро­ванных ВИЧ (Manas, 2004; Whalen, 2000). Хотя большинство оппортунистических инфекций (ОИ), включая все остальные микобактериальные инфекции, развиваются на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, туберкулез может развиться на любой стадии ВИЧ-инфекции при любом ко­личестве лимфоцитов CD4 в крови (Ackah, 1995). Более чем в 50% случаев туберкулез легких возникает у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 более 200 мкл-1 (Badri, 2001).

Оказалось, что риск туберкулеза значительно повышен уже в первый год после сероконверсии (появления антител к ВИЧ) (Sonnenberg, 2005). Однако заболеваемость диссеминированным туберкулезом намного выше у больных с выраженным иммунодефицитом (Wood, 2000). Туберкулез является ведущей причиной смерти ВИЧ-инфицированных: от него умирает треть всех больных СПИ­Дом по всему миру (WHO, 2008a; UNAIDS, 2008).

Клинические проявления На ранних стадиях ВИЧ-инфекции клинические проявления туберкулезной инфекции не от­личаются от клинических проявлений туберкулеза у не инфицированных ВИЧ людей. Типичны лихорадка, слабость, ночные поты и похудание.

Туберкулез легких

Как и у не инфицированных ВИЧ пациентов, туберкулез легких у ВИЧ-инфицированных с ко­личеством лимфоцитов CD4 более 200 мкл-1 обычно проявляется образованием инфильтратов в верхних долях легких (возможно образование каверн), в которых всегда обнаруживаются ту­беркулезные гранулемы. Часто появляются кашель и кровохарканье. На рентгенограмме груд­ной клетки часто обнаруживаются участки затенения в легких (инфильтраты), а также увели­ченные лимфатические узлы средостения. По мере прогрессирования иммунодефицита чаще встречаются некавернозные атипичные проявления и туберкулезный плеврит. Бронхолегочные симптомы, такие как кашель и кровохарканье, нередко отсутствуют, если туберкулез развива­ется на поздней стадии ВИЧ-инфекции. Поскольку для формирования гранулем необходимы T-лимфоциты, при гистологическом ис­следовании тканей у больных СПИДом они, как правило, не обнаруживаются (Nambuya, 1988). По мере нарастания иммунодефицита повышается риск гематогенного и лимфогенного рас­пространения микобактерий с развитием милиарного или диссеминированного туберкулеза, либо очагового внелегочного туберкулеза (Elliot, 1993; Kingkaew, 2009).

Внелегочный туберкулез

У лиц с сочетанной инфекцией ВИЧ и МБТ внелегочный туберкулез развивается преимуще­ственно при снижении количества лимфоцитов CD4 до величины

Милиарный или диссеминированный туберкулез

При милиарном туберкулезе в органах появляются множественные мелкие узелки. Клиниче­ские проявления зависят от локализации поражения. При поражении легких на рентгенограмме видны множественные мелкоочаговые тени, при этом по рентгенологической картине невоз­можно отличить милиарный туберкулез от криптококкоза легких. Милиарный туберкулез может распространяться на брюшную полость, поэтому у лихорадящих больных с болью в жи­воте и асцитом в дифференциальный диагноз следует включать туберкулез брюшины. Пораже­ние печени и селезенки можно увидеть при ультразвуковом исследовании.

Диагностика

Тактика обследования ВИЧ-инфицированных пациентов при подозрении на туберкулез не от­личается от тактики обследования пациентов, не инфицированных ВИЧ (Lange, 2004). В диф­ференциальный диагноз следует включать прежде всего заболевания, вызванные нетуберкулез­ными микобактериями (например, M. avium-intracellulare), А также криптококкоз, гистоплазмоз, саркоидоз, лимфопролиферативные заболевания и солидные злокачественные опухоли.

Диагноз устанавливается по клиническим, микробиологическим и рентгенологическим данным. Рентгенологическая картина при туберкулезе легких нередко бывает неспецифичной и очень разнообразной. Изменения на рентгенограммах при туберкулезе легких могут быть очень по­хожими на другие легочные заболевания, а иногда они вообще не обнаруживаются.

К типичным рентгенологическим признакам относятся одиночные или множественные инфильтраты в верх­них долях легких, в которых могут обнаруживаться каверны, а также увеличение лимфатических узлов средостения. Кальцификаты и рубцовая ткань могут указывать на перенесенный тубер­кулез легких, а также на возможность реактивации латентной инфекции. При милиарном ту­беркулезе на рентгенограмме обнаруживаются диссеминированные мелкоочаговые тени.

У больных легочным туберкулезом с низким количеством лимфоцитов CD4 нередко обнаружи­вается плевральный выпот в отсутствие инфильтратов в легочной ткани. В сомнительных слу­чаях желательно выполнять КТ грудной клетки. При выявлении внелегочного туберкулеза сле­дует провести рентгенографию или КТ грудной клетки для выявления туберкулезных очагов в легких, а также УЗИ брюшной полости для выявления абсцессов в печени и селезенке, ин­фильтратов в стенке кишечника и асцита.

При подозрении на туберкулез легких, для микроскопии и посева необходимо получить три образца мокроты, собранные в разные дни три дня подряд. Если мокрота у больного не откаш­ливается, для стимуляции ее отхождения проводят ингаляцию 3% гипертоническим раствором хлорида натрия. На микобактерии можно исследовать также желудочный аспират, взятый рано утром.

В желудочный аспират необходимо сразу добавить фосфатный буфер, еще до его от­правки в лабораторию на исследование. Если у больного не удается получить достаточное ко­личество мокроты для исследования, то вероятность обнаружить возбудителя туберкулеза в мазке или получить его культуру значительно снижается. Если ни в мазках, ни в посевах мок­роты не удается выявить кислотоустойчивые бактерии, но при этом клинические проявления свидетельствуют о высокой вероятности туберкулезного процесса, обычно выполняют брон­хоскопию.

Хотя у ВИЧ-инфицированных исследование отделяемого бронхов или жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, не является ни более чувствительным, ни более специфичным, чем исследование мазка мокроты (Conde, 2000), бронхоскопия бывает очень полезной в дифференциальной диагностике туберкулеза и других заболеваний (Narayanswami, 2003), особенно потому, что у ВИЧ-инфицированных нередко имеются сразу несколько забо­леваний легких. Кроме того, при гистологическом исследовании трансбронхиального биоптата при наличии туберкулеза может быть обнаружена типичная туберкулезная гранулема. На сле­дующий день после бронхоскопии следует снова собрать мокроту для анализа, поскольку после этой процедуры вероятность выявить микобактерии высока даже в том случае, когда при ис­следовании жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, микобактерии не были обнаружены.

Необходимо всегда выполнять посевы мокроты и других образцов биологических жидкостей. Эталонным методом («золотым стандартом») диагностики туберкулеза служит выделение куль­туры микобактерий туберкулеза; для получения культуры микобактерий биологические об­разцы инкубируют либо в жидких средах (предпочтительнее), либо на твердых средах. При при­менении жидких сред положительный результат (культуру микобактерий) можно получить быстрее (через 2—4 недели), чем при применении твердых сред (3—5 недель).

Результат посева считается отрицательным, только если возбудитель не обнаруживается через 6—8 недель инку- бации. Нетуберкулезные микобактерии обычно растут гораздо быстрее, чем микобактерии ту­беркулеза, их нередко можно идентифицировать уже через 2 недели инкубации. Все выделен­ные штаммы микобактерий туберкулеза необходимо исследовать на лекарственную устойчи­вость в отношении противотуберкулезной схемы терапии первой линии или в отношении противотуберкулезной схемы терапии второй линии в случае туберкулеза с множественной ле­карственной устойчивостью.

Кроме того, проводят прямую микроскопию мазков мокроты и других биологических жидко­стей (отделяемого бронхов и бронхоальвеолярного лаважа), окрашенных на кислотоустойчивые бактерии (КУБ). Метод прямой микроскопии обладает низкими чувствительностью и специ­фичностью. Для того чтобы при микроскопии были выявлены микобактерии, их содержание в мазке должно составлять 5000—10 000.

Приблизительно у половины больных с положительным результатом посева мокроты на микобактерии туберкулеза при микроскопии трех последова­тельных образцов мокроты кислотоустойчивые бактерии не обнаруживаются. Кислотоустой­чивые бактерии в мазках мокроты обнаруживаются у 5% больных, у которых отсутствуют из­менения на обычной рентгенограмме легких (Ackah, 1995). Кроме того, при микроскопии окрашенных на КУБ мазков невозможно отличить возбудителя туберкулеза от нетуберкулезных микобактерий.

У ВИЧ-инфицированных с количеством лимфоцитов CD4 >200 мкл-1 и типич­ными для туберкулеза легких изменениями на рентгенограмме грудной клетки частота обна­ружения КУБ в мазках мокроты не отличается от частоты обнаружения КУБ у не инфициро­ванных ВИЧ пациентов. У больных с поздними стадиями ВИЧ-инфекции вероятность обнаружить возбудителя туберкулеза в мазке мокроты снижается. Для диагностики внелегочного туберкулеза выполняют посевы биологических жидкостей (ге-паринизированной венозной крови, аспирата костного мозга, СМЖ, мочи, плевральной, пе-рикардиальной и перитонеальной жидкостей) на микобактерии туберкулеза.

Проводится также гистологическое исследование биоптатов лимфоузлов, плевры, брюшины, синовиальных обо­лочек, перикарда и других тканей, поскольку в них могут быть найдены КУБ и типичные ту­беркулезные гранулемы. Микроскопия окрашенных на КУБ мазков проводится быстро, но не обладает ни достаточной чувствительностью, ни специфичностью, в то время как культуральное исследование очень чув­ствительно и специфично, но получение результата занимает более 2 недель. В последние годы для получения более быстрых результатов была разработана методика биомолекулярного ана­лиза.

Сейчас в биологических жидкостях можно обнаружить нуклеиновые кислоты микобак-терий (ДНК или РНК) с помощью стандартной ПЦР. ПЦР на МБТ выполняется быстрее, чем посев, и этот метод более чувствителен и специфичен, чем микроскопия окрашенного на КУБ мазка. В случае обнаружения КУБ при микроскопии ПЦР позволяет отличить микобактерии туберкулеза от нетуберкулезных микобактерий.

В этом случае чувствительность ПЦР на МБТ составляет более 95%. К сожалению, чувствительность ПЦР на МБТ при исследовании образ­цов, в которых при микроскопии микобактерии не обнаружены, составляет всего 40—77% (Barnes, 997). Поскольку при исследовании образцов, в которых при микроскопии не были об­наружены КУБ, ПЦР может дать ложноотрицательный результат; необходимо в первую очередь полагаться на клиническую ситуацию.

При внелегочном туберкулезе, например, при туберкулезном менингите, когда микроскопия окрашенных на кислотоустойчивые бактерии мазков обычно дает отрицательные результаты, но при этом клиническое состояние требует быстрого подтверждения диагноза, ПЦР на мико­бактерии туберкулеза должна проводиться сразу, в рамках первичного обследования пациента. Для проведения ПЦР биоптат не фиксируют в формалине, а помещают в среду HOPE (буфер­ный раствор органических кислот с защитным эффектом) (Olert, 2001). В случае подозрения на туберкулез рекомендуется провести туберкулиновую кожную пробу, также известную как проба Манту.

С помощью туберкулиновой пробы можно выявить иммунологическую память, обусловленную прежними или текущими контактами с антигенами МБТ. Необходимо помнить о том, что положительный результат туберкулиновой пробы будет также получен у пациентов, привитых вакциной БЦЖ, а также у лиц, контактировавших с нетуберкулезными микобактериями. С другой стороны, у ВИЧ-1-инфицированных с выражен­ным иммунодефицитом и количеством лимфоцитов CD4 менее 200 мкл-1 туберкулиновая проба обычно бывает ложноотрицательной (Fisk, 2003).

Туберкулин следует вводить только внутри-кожно, по методу, описанному Менделем и Манту (до недавних пор в некоторых европейских странах выполняли скарификационную пробу). По рекомендациям ВОЗ и Международного союза по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями (International Union against Tuber­culosis and Lung Diseases, IUATLD) пробу делают с двумя туберкулиновыми единицами (0,1 мл) очищенного туберкулина (PPD) RT23/Tween 80. В США и ряде других стран вводят 5 туберкулиновых единиц (0,1 мл) очищенного туберкулина PPD-S, что считается равным по активности.

Через 48—72 часа после внутрикожного введения туберкулина измеряют диаметр папулы (не покраснения) по короткой оси предплечья (Sokal, 1975). По определению Амери­канского общества инфекционистов (Infectious Diseases Society of America, IDSA), у ВИЧ-ин­фицированных туберкулиновая проба считается положительной при диаметре папулы >5 мм. Рекомендации IDSA по интерпретации туберкулиновых проб основаны на результатах клини­ческих испытаний, которые проводились в США с 5 туберкулиновыми единицами очищенного туберкулина PPD-S, поэтому их нельзя безоговорочно переносить на другие страны, в которых используются другие антигены для проведения пробы.

Недавно в клинической практике появились методы диагностики туберкулезной инфекции, основанные на высвобождении гамма-интерферона лимфоцитами (Interferon-gamma release as­says, IGRA). Этот метод выявляет секрецию интерферона-гамма мононуклеарами перифери­ческой крови в результате их взаимодействия со специфическими белками МБТ ESAT-6 и CFP-10. Этот метод более чувствителен и специфичен, чем проба Манту, в отношении диагно­стики туберкулеза у ВИЧ-инфицированных (Chapman, 2002; Pai, 2004; Ferrara, 2006; Rangaka, 2007b; Jones, 2007; Luetkemeyer, 2007; Leidl, 2009).

В настоящее время выпускаются две тест-си­стемы, основанные на этой методике: ELISA (Quantiferon-Gold [выполняется в пробирке]) и ELISPOT (T-SPOTTB). Результаты двух исследований показали, что метод ELISPOT обладает большей чувствительностью при обследовании ВИЧ-инфицированных (Lawn, 2007; Man-dalakas, 2008). Важно отметить, что результаты исследования методом ELISPOT намного меньше зависят от количества лимфоцитов CD4 в периферической крови (Rangaka, 2007a; Hammond, 2008; Stephan, 2008; Kim, 2009), в то время как при применении метода ELISA на­блюдалась стойкая корреляция между уровнем секреции гамма-интерферона и количеством лимфоцитов CD4 (Leidl, 2009).

Таким образом, у пациентов с выраженным иммунодефицитом не рекомендуется использовать метод ELISA для диагностики латентной туберкулезной инфек­ции (ЛТБИ).

Лечение

К препаратам первого ряда относятся рифампин (RMP), изониазид (INH), этамбутол (EMB), пиразинамид (PZA) и стрептомицин (SM). Стрептомицин выпускается только в формах для в/м или в/в введения, поэтому его, возможно, не следует считать препаратом «первого ряда». Изониазид и рифампин обладают наиболее высокой противотуберкулезной активностью. К препаратам второго ряда (резервным) относятся амикацин, капреомицин, циклосерин, левоф-локсацин, линезолид, моксифлоксацин, протионамид и рифабутин (RB). В неосложненных случаях при легочном туберкулезе назначают стандартный 6-месячный курс противотуберкулезной терапии, независимо от ВИЧ-статуса. Во избежание развития лекарст­венной устойчивости лечение активного туберкулеза всегда нужно начинать с комбинации из четырех препаратов (начальная или индукционная фаза терапии). Стандартная индукционная фаза терапии представляет собой 2-месячный курс рифампина, изониазида, этамбутола и пи-разинамида, после которой следует фаза продолжения терапии, представляющая собой четы­рехмесячный курс рифампина и изониазида. Дозы препаратов указаны в таблице 1. Стандарт­ную начальную схему из четырех препаратов назначают при условии, что при исследовании посева МБТ не было выявлено устойчивости к этим препаратам. Для предотвращения распространения инфекции больного рекомендуется госпитализировать до окончания заразного периода на фоне противотуберкулезной терапии. Пока в мокроте или жидкости, получаемой при бронхоальвеолярном лаваже, обнаруживаются кислотоустойчивые бактерии, больной должен находиться в изоляции. Продолжительность заразного периода при легочном туберкулезе зависит от выраженности изменений в легких и наличия каверн. Необхо­димо регулярно собирать мокроту (во время начальной фазы лечения еженедельно) и исследо­вать на КУБ (методом прямой микроскопии) и жизнеспособные МБТ (с помощью посевов) до окончания лечения. Если в повторных мазках микобактерии не обнаруживаются, больной счи­тается малозаразным. После трех отрицательных мазков мокроты, взятых в разные дни, больной может продолжать лечение амбулаторно. Однако при посеве мокроты жизнеспособные мико-бактерии обычно выделяются в течение нескольких недель после того, как результаты микро­скопии мазков мокроты станут отрицательными. Если обнаружены полирезистентные мико-бактерии туберкулеза, больной должен находиться в изоляции до тех пор, пока и мазки, и посевы мокроты не станут отрицательными. Неэффективной терапия бывает из-за лекарственной устойчивости, несоблюдения режима те­рапии или недостаточной продолжительности лечения (Sonnenberg, 2001; Korenromp, 2003). Если посевы мокроты остаются положительными спустя 2 месяца лечения (по завершении ин­дукционной фазы лечения), а также в случаях, когда лечение начинают не с четырехкомпо-нентной схемы (например, когда в начальную схему не входили рифампин и изониазид), лече­ние следует продлить до 9 месяцев и более (иными словами, фаза продолжения терапии продлевается до 7 месяцев или дольше). Кроме того, более длительная противотуберкулезная терапия необходима больным СПИДом, при кавернозном туберкулезе и туберкулезном менин­гите. У ВИЧ-положительных больных рецидивы туберкулеза, несмотря на успешную начальную терапию, развиваются чаще, чем у ВИЧ-отрицательных (Sonnenberg, 2001).