Воспалительный синдром восстановления иммунной системы (всвис)

В середине 1997 — начале 1998 гг. у ВИЧ-инфицированных, несколько недель принимавших ВААРТ, впервые были описаны случаи атипичного течения цитомегаловирусного ретинита (Ja-cobsen, 1997) и абсцедирующей инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare (Race, 1998). Несмотря на то, что у этих инфекций были разные возбудители, разный патогенез и раз­ная локализация, были отмечены и общие черты: выраженный воспалительный компонент и развитие инфекции на фоне значительного восстановления иммунной системы. В связи с этим возникло подозрение, что эти проявления можно объединить в синдром, в основе которого лежит восстановление активного иммунного ответа на существовавшую до начала АРТ латент­ную инфекцию (Обзоры: Shelbourne, 2006; French, 2009).

Со временем установился термин «воспалительный синдром восстановления иммунной си­стемы» (ВСВИС), который стали использовать применительно к проявлениям множества бо­лезней. Основная проблема исследований в этой области состоит в отсутствии четкого и обще­принятого определения ВСВИС (Robertson, 2006; Meintjes, 2008). По этой причине во многих публикациях ВСВИС представляется как совокупность странных, иногда совершенно неверо­ятных описаний клинических случаев, у которых только одна общая черта: неожиданно раз­вившаяся инфекция с яркими и необычными клиническими проявлениями, течение которой в корне отличается от течения заболеваний, которые наблюдались до наступления эпохи

ВААРТ

Итак, три правила ВСВИС: 1. Все возможно. 2. Все не так, как было до наступления эпохи ВААРТ. 3. ВСВИС вовсе не означает, что АРТ неэффективна. Более того, у таких пациентов обычно хо­роший прогноз. Как часто возникает ВСВИС? По причине отсутствия четкого определения, данные суще­ственно различаются. По нашим данным, у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 менее 200 мкл-1 его частота составляет около 5—10%. Важным прогностическим фактором развития ВСВИС служит высокая вирусная нагрузка до начала терапии или быстрое ее снижение на фоне АРТ (Hoffmann, 1999; Shelbourne, 2005). В некоторых публикациях указывается, что общая ча­стота ВСВИС составляет 25% (French, 2000), однако нам это значение представляется не­сколько завышенным. Однако, если рассматривать только пациентов, которые до начала АРТ были инфицированы микобактериями или криптококком, возможно, среди них частота ВСВИС будет достигать 30% (Shelbourne, 2005). Микобактериальные инфекции как проявление ВСВИС. Необычных случаев свищевого лимфа­денита, абсцессов кожи и мышц, остеомиелита, нефрита и менингита, вызванных атипичными микобактериями (Mycobacterium avium-intracellulare), Описано так много, что здесь невозможно их даже просто перечислить.

Из 83 больных, начавших АРТ при количестве лимфоцитов CD4 менее 200 мкл-1, микобактериальные инфекции в первые недели терапии развились только у шести, при этом у четырех из них они были вызваны Mycobacterium avium-intracellulare (Hof­fmann, 1999). Гнойный лимфаденит обычно развивается в первые недели АРТ. Возбудителем может быть не только Mycobacterium avium-intracellulare; Были описаны случаи ВСВИС с ин­фекциями, вызванными Mycobacterium xenopi И Mycobacterium kansasii (Chen, 2004; Phillips, 2005).

Описано также немало случаев туберкулеза (John, 1998; Chien, 1998), протекавшего наподобие «парадоксальной реакции» на противотуберкулезное лечение, известной с 50-х гг. У всех таких пациентов на фоне адекватной противотуберкулезной терапии и восстановления иммунитета на фоне АРТ возникало резкое ухудшение состояния. Течение туберкулеза могло осложняться менингитом и выраженной лимфаденопатией с неспецифической гистологической картиной, которые быстро и хорошо поддавались лечению глюкокортикостероидами.

В одном исследо­вании у 4 из 5 больных, у которых при повышении количества лимфоцитов CD4 на фоне АРТ появились клинические симптомы инфекции, вызванные атипичными микобактериями, In vitro Было обнаружено существенное усиление специфического клеточного иммунного ответа против Mycobacterium avium-intracellulare. Это полностью подтверждает то, что в основе ВСВИС лежит активация иммунного ответа, «срывающая маску» с бессимптомно протекающей инфек­ции (Foudraine, 1999). ЦМВ-инфекция как проявление ВСВИС. Количество описанных случаев атипичного течения ЦМВ-инфекций на фоне АРТ не уступает количеству случаев микобактериальных инфекций. Воспалительный ЦМВ-ретинит с эндофтальмитом (витреитом), который может привести к по­тере зрения, папиллиту и отеку желтого пятна, сегодня описывается как отдельный синдром, поскольку он существенно отличается от типичного ЦМВ-ретинита, наблюдавшегося до по­явления АРТ (Jacobson, 1997; Whitcup, 2000).

Неоваскуляризация представляет угрозу для зре­ния даже после подавления инфекции (Wright, 2003). В проспективном исследовании, вклю­чавшем 30 больных с ЦМВ-ретинитом, у которых за 2 месяца антиретровирусной терапии количество лимфоцитов CD4 выросло более чем на 60 мкл-1, у 19 больных (63%) развился кли­нически выраженный эндофтальмит (витреит), в ряде случаев с существенным ухудшением зрения (Karavellas, 1999). В небольшом проспективном когортном исследовании, эндофтальмит развился у 12 из 14 пациентов, (Whitcup, 1999).

Как и при инфекциях, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, Исследования In vitro Показали, что у больных с эндофтальмитом произошло существенное усиление специфического клеточного иммунного ответа, направленного против ЦМВ (Mutimer, 2002; Stone, 2002). Воспалительные проявления ЦМВ-инфекции не ограничи­вались сетчаткой и затрагивали другие органы (Gilquin, 1997). Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия как проявление ВСВИС. Прогноз при вос­палительном варианте ПМЛ, который развивается на фоне ВСВИС, лучше, чем прогноз ПМЛ до наступления эпохи ВААРТ (Cinque, 2001; Collazos, 1999; Kotecha, 1998; Miralles, 2001).

Не­редко первые клинические проявления бывают более яркими, а при МРТ выявляется нетипич­ное для ПМЛ контрастное усиление, которое может со временем исчезнуть. Прогноз при этом лучше, происходит даже полное излечение от ПМЛ (Hoffmann, 2003; Du Pasquier, 2003). У не­которого количества пациентов, перенесших воспалительную ПМЛ, впоследствии в течение многих лет нет никаких симптомов этой инфекции, а у некоторых из них нет даже остаточных явлений.

Однако сообщалось о смертельных исходах воспалительной ПМЛ (Safdar, 2002). На­копленный опыт указывает на неэффективность глюкокортикостероидов, хотя в литературе описаны случаи их успешного применения (Nuttall, 2004; Tan, 2008). Криптококкоз как проявление ВСВИС. Описано множество случаев воспалительного варианта криптококкоза (Manfredi, 1999; Woods, 1998; Cinti, 2001; Breton, 2002; Jenny-Avital, 2002; King, 2002; Boelaert, 2004; Lortholary, 2005; Shelbourne, 2005; Skiest, 2005).

Наряду с микобактериаль-ными (ТБ/МАК) и цитомегаловирусными инфекциями, криптококковая инфекция в рамках ВСВИС также способна существенно осложнить начало АРТ. За пациентами с тяжелым имму­нодефицитом, которые начали АРТ после лечения криптококкоза, в течение нескольких недель или даже месяцев нужно внимательно наблюдать. По данным новых исследований, крипто-коккоз как проявление ВСВИС развивается у 10—30% пациентов, инфицированных ВИЧ и криптококками (Lortholary, 2005; Shelbourne, 2005).

При ВСВИС на МРТ обычно выявляется хориоменингит с существенным контрастным усилением сосудистых сплетений головного мозга. В СМЖ выявляется криптококковый антиген, но посевы СМЖ отрицательны (Boelaert, 2004). Внутричерепное давление часто повышено (Shelbourne, 2005).

Помимо менингита может также развиваться лимфаденит (Skiest, 2005). Другие инфекции как проявление ВСВИС. Среди опубликованных клинических наблюдений есть случаи лейшманиоза (Jimйnez-Expуsito, 1999), гистоплазмоза (De Lavaissiere, 2008), пнев-моцистоза (Barry, 2002; Koval, 2002; Gody, 2008) и герпеса (Fox, 1999). На фоне АРТ, особенно в первые недели, возможны обострения опоясывающего лишая и гепатитов B и C (Behrens, 2000; Chung, 2002; Manegold, 2001; Martinez, 1998; Domingo, 2001).

У пациентов, получающих АРТ на фоне ВСВИС может существенно ухудшаться течение саркомы Капоши, ассоциированной с вирусом герпеса человека 8-го типа (Bower, 2005; Leidner, 2005; Feller, 2008). Описаны также случаи обострений кожных болезней, в том числе фолликулита (Handa, 2001; Lehloenyia, 2006; Pereira, 2007; Iarikov, 2008). Описаны даже случаи парвовирусной инфекции и проказы (Nolan, 2003; Couppie, 2004).

Другие заболевания как проявление ВСВИС. Оказалосб, что ВСВИС может проявляться также обострениями других заболеваний, которые не относятся к оппортунистическим инфекциям. К ним относятся аутоиммунные заболевания, например, диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса), системная красная волчанка, синдромы Свита (нейтрофильный острый фебрильный дерматоз) и Рейтера, синдром Гийена-Барре, острая порфирия и саркоидоз — и это еще далеко не полный перечень (Bevilacqua, 1999; Behrens, 1998; Fox, 1999; Gilquin, 1998; Makela, 2002; Mir-mirani, 1999; Neumann, 2003; Piliero, 2003). Сообщалось о двух случаях возникновения болезни Пейрони (фиброза белочной оболочки полового члена) (Rogers, 2004).

Подобные сообщения наводят на мысль, что не все эти проявления в действительности обусловлены восстановлением иммунной системы; это могло быть простое совпадение. В первых публикациях содержалось много теоретических рассуждений и мало информации об этиологии этого синдрома, сейчас же оказалось, что в патогенезе ВСВИС помимо активации клеточного иммунного ответа опре­деленную роль играют изменения цитокинового профиля. Однако, по-видимому, патогенети­ческие механизмы зависят от конкретного заболевания и генетической предрасположенности (Price, 2001; Shelbourne, 2005).

Резюме Пациенты, начинающие получать АРТ при количестве лимфоцитов CD4 менее 200 мкл-1, осо­бенно если при этом у них обнаруживается высокая вирусная нагрузка, нуждаются в тщатель­ном клиническом наблюдении в течение первых недель. Особого внимания требуют больные с глубоким иммунодефицитом, которые ранее отказывались от АРТ, но в последнее время по­чувствовали себя хуже (появились субфебрилитет и общее недомогание) и решили все-таки на­чать АРТ «после долгих размышлений». В таких случаях нередко имеются латентные инфекции, которые могут быстро проявиться по мере восстановления иммунитета.

Чем хуже иммунный статус и чем дольше пациент жил с иммунодефицитом, тем выше риск тяжелого ВСВИС. Обследование таких больных перед началом АРТ должно включать рентгенографию грудной клетки, УЗИ брюшной полости и осмотр глазного дна. Врачебный осмотр, которым сейчас не­редко пренебрегают, должен выполняться очень тщательно.

Предложение некоторых авторов начинать у больных с тяжелым иммунодефицитом медикаментозную профилактику инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, Еще до начала АРТ, весьма спорно, тем более, что профилактика не способна предотвратить развитие МАК-инфекции как проявления ВСВИС (Phillips, 2002 и 2005). Кроме того, с помощью проспективных клинических исследований еще предстоит проверить гипотезу о пользе применения ИЛ-2 или ГМ-КСФ при ВСВИС (Pires, 2005). При ВСВИС, особенно при микобактериальных инфекциях, следует назначать глюкокортико-стероиды. Нужно быть готовым к атипичным проявлениям, локализации и течению оппорту­нистических инфекций. Картина может быть совсем не такой, какой она была до появления АРТ. Вообще говоря, прогноз при ВСВИС обычно благоприятный. По данным литературы, по­казатели смертности пациентов, у которых развился ВСВИС, не превышают показатели смерт­ности пациентов без этого синдрома (Park, 2006).