Выжидательная тактика или упрощение схемы лечения

Порой даже самая мощная (усиленная) резервная схема неэффективна. Вирусную нагрузку не удается снизить до неопределимой. Что же делать в таких случаях? Ответ таков: продолжать лечение, пока пациент его переносит!

Штаммы ВИЧ с множественными мутациями резистент­ности обычно менее агрессивны, чем дикие штаммы — по крайней мере, некоторое время. Ла-мивудин оказывает положительный эффект на вирусную нагрузку даже при наличии мутации резистентности M184V. В небольшом исследовании, в котором участвовали 6 пациентов с МЛУ-ВИЧ, прекращение приема только ламивудина привело к увеличению вирусной нагрузки на 0,6 lg (в 4 раза) (Campbell, 2005).

В одно итальянское исследование было включено 50 получав­ших схему АРТ с ламивудином пациентов с исходной вирусной нагрузкой не менее 1000 копий/мл и количеством лимфоцитов CD4 не менее 500 мкл-1, с выявленной у вируса му­тацией резистентности M184V (Castagna, 2006; Gianotti, 2008). После рандомизации больные либо полностью прерывали лечение, либо продолжали принимать только ламивудин (300 мг/сутки), поскольку мутация резистентности M184V снижает способность ВИЧ к репли­кации. Так и случилось: у получавших ламивудин пациентов и прирост вирусной нагрузки был гораздо меньшим (0,6 lg в отличие от 1,2 lg), количество лимфоцитов CD4 уменьшилось далеко не так значительно (на 73 мкл-1 в отличие от 153 мкл-1).

У всех пациентов, получавших ламиву­дин, мутация резистентности M184V у вируса сохранилась, а других мутаций устойчивости не появилось. У тех же, кто полностью прервал лечение, напротив, наблюдался рост численности дикого штамма ВИЧ. Преимущество показателей группы, получавшей ламивудин, сохранялось вплоть до 144 недели наблюдения (Castagna, 2007).

Однако АРТ нельзя полностью прекращать у пациентов с тяжелым иммунодефицитом, у кото­рых в отсутствие АРТ повышается риск развития оппортунистических инфекций. В таких слу­чаях необходимо любыми способами стремиться сдерживать репликацию ВИЧ хотя бы ча­стично. Выжидательная тактика, даже при применении недостаточно эффективной схемы терапии, позволяет выиграть время и дождаться появления новых, более эффективных препа­ратов.

В подобных случаях попытки лечения вовсе не тщетны: не вполне эффективная АРТ лучше, чем ее отсутствие, а небольшое подавление вирусной нагрузки лучше никакого. Пользу приносит даже незначительное уменьшение вирусной нагрузки (Deeks, 2000). В одном иссле­довании, в котором участвовали получавшие АРТ пациенты с исходной вирусной нагрузкой не менее 2500 копий/мл, рандомизированные в группы прерывания АРТ на 12 недель и продол­жения АРТ, было показано благоприятное влияние продолжения АРТ на иммунологические показатели.

Количество лимфоцитов CD4 в этой группе снизилось только на 15 мкл-1, а в группе прерывания терапии — на 128 мкл-1 (Deeks, 2001). В одном крупном когортном исследовании количество лимфоцитов CD4 не уменьшалось, пока вирусная нагрузка оставалась ниже 10 000 копий/мл или пока она была ниже индивидуальной установочной точки не менее чем на 1,5 lg (Lederberger, 2004). Таблица 6.9.6. Пример успешной выжидательной тактики на протяжении почти трех лет: случай из практики Дата(ВА)АРТКол-во лимфоцитов CD4, мкл-1Вирусная нагрузка, копий/млДо 1997 г.AZT, AZT+ddC, AZT+ddI40 (наименьшее значение)107 000Март 1997 г.AZT+3TC+SQV-ТЖК84259 000Октябрь 1997 г.d4T+3TC+SQV+NFV21167 000Июнь 1998 г.d4T+3TC+NVP+IDV/r4061 200Январь 2000 г.AZT+3TC+ABC+NVP+IDV/r3701 030Март 2002 г.AZT+3TC+ABC+TDF+NVP+IDV/r4293 350Сентябрь 2002 г.d4T+ddI+3TC+NVP+LPV/r2835 000Ноябрь 2002 г.*3487 600Январь 2003 г.31516 400Февраль 2003 г.AZT+3TC+ABC3796 640Май 2003 г.2412 400Декабрь 2004 г.AZT+3TC+ABC+TDF**2984 200Январь 2006 г.3235 800 стентность ко всем исследованным препаратам. Пациент всегда строго соблюдал режим лечения, и сывороточные концентрации лекарственных средств всегда были достаточными. **TDF был добавлен из-за сопутствующего хронического гепатита В. Примечание: с апреля 2006 года вирусная нагрузка у пациента ниже порога определения, после начала приема схемы AZT+3TC+TDF+TPV/r+RAL. Насколько интенсивным должно быть лечение в периоде выжидания? Какие препараты не­обходимо точно отменить? По-видимому, схемы из четырех НИОТ достаточно безопасны, как показали результаты ретроспективного исследования (Libre, 2008). ННИОТ (невирапин или эфавиренз) необходимо отменить, если у вируса обнаружены мутации резистентности к ННИОТ, поскольку эти мутации не влияют на репликативную способность вируса (Piketty, 2004). Более того, не следует допускать дальнейшего накопления мутаций резистентности, по­скольку при этом возрастает риск неэффективности новых препаратов этой группы, например, этравирина. Вероятно, то же самое относится и к ингибиторам интегразы (Wirden, 2009). А ингибиторы протеазы? По данным небольшого пилотного исследования ингибиторы про­теазы можно безопасно отменить (Deeks, 2005). 18 пациентов, у которых вирусная нагрузка со­хранялась высокой более 6 месяцев на фоне ИП-содержащей АРТ (достаточное соблюдение режима лечения, достаточная эффективность), прекратили принимать ИП и продолжили прием только НИОТ В первые две недели максимальный прирост вирусной нагрузки составил не более 0,5 lg, и даже через 16 недель у большинства пациентов не было прироста вирусной нагрузки (только у 5 из 18 пациентов наблюдалось увеличение вирусной нагрузки на 0,5—1,0 lg; у остальных вирусная нагрузка не повысилась, а, возможно, даже чуть снизилась). У нескольких пациентов наблюдалось снижение количества лимфоцитов CD4, но умеренное. Повторные тесты на резистентность показали, что все мутации резистентности к ИП сохранялись в течение первых 12 недель, несмотря на отсутствие приема ИП. В основу одного ретроспективного ис­следования с участием ВИЧ-инфицированных детей, которым отменили ИП, легли те же пред­положения, что составляли основу исследования, проведенного Deeks. В этом исследовании было также выявлено, что на фоне продолжающегося приема НИОТ происходит рост вирусной нагрузки в течение длительного периода времени (LeGrand, 2005). В табл. 9.6 представлены результаты успешного применения выжидательной тактики на про­тяжении почти трех лет у одного из наших пациентов. Тесты на резистентность, проведенные через два года, выявили все тот же штамм с множественной устойчивостью к лекарственным препаратам. Таким образом, в некоторых случаях выжидательная тактика с использованием упрощенной схемы АРТ из НИОТ представляется приемлемой, по крайней мере, в течение не­которого времени. Почему это так, до сих пор непонятно; возможно, это объясняется тем, что МЛУ-штаммам вируса сложно избавиться от накопившихся мутаций резистентности. Прием только ИП, по-видимому, неэффективен — у 5 из 5 пациентов, которые прекратили принимать только один из двух НИОТ, вирусная нагрузка существенно выросла (Deeks, 2005). Поскольку все имеющиеся на сегодня данные получены в исследованиях с небольшим числом участников, вполне понятно, что многие специалисты относятся к выжидательной тактике весьма скепти­чески. Основной вопрос состоит в том, каким категориям пациентов эта стратегия может при­нести пользу, и насколько долгим может быть период выжидания. Поэтому рекомендуется часто определять количество лимфоцитов CD4.